Mecanismos Inmunopatológicos Combinados, Humorales y Celulares

La tercera forma general en que los mecanismos inmunopatológicos pueden producir daño celular y tisular es a través de la acción combinada de anticuerpos y células sensibilizadas. Tal combinación es con mucho la más frecuente en la clínica, como se ha señalado ya varias veces en los párrafos anteriores. Sin embargo, debe mencionarse que la presencia simultánea de anticuerpos y células sensibilizadas dirigidos contra el mismo antígeno no significa que vayan a actuar en forma aditiva: los anticuerpos pueden ser protectores mientras las células producen el daño como en la encefalomielitis autoinmune experimental, o bien, los complejos inmunes ser los responsables de las lesiones mientras las células son protectoras, como se sospecha que ocurre en algunas enfermedades virales. Sin embargo, los mejores ejemplos de la acción combinada de anticuerpos y células sensibilizadas son las enfermedades por autoinmunidad y el rechazo de aloinjertos; como este último tema consitituye la parte final de este capítulo (vide infra) , en lo que sigue se comentan algunas enfermedades autoinmunes.

Los pacientes con atrofia idiopática de las suprarrenales generalmente tienen anticuerpos circulantes que reaccionan con células de las tres capas, mientras que la histología de la glándula muestra infiltración masiva por linfocitos, macrófagos y células plasmáticas, junto con atrofia y fibrosis de corteza y médula; ocasionalmente se observan islotes de células corticales con signos de regeneración. Aunque coexisten los dos elementos de la autoinmunidad, no se ha establecido en forma precisa cuál es su participación relativa en la destrucción del órgano: los anticuerpos son IgG y por lo tanto pueden atravesar la placenta y sin embargo, los niños nacidos de madres con atrofia idiopática de las suprarrenales y títulos elevados de anticuerpos han sido normales; la histología sugiere que la hipersensibilidad celular es importante. Cuando la enfermedad de Addison se asocia con otras endocrinopatías autoinmunes (insuficiencia ovárica, diabetes mellitus, anemia perniciosa, hipoparatiroidismo o hipopituitarismo) , todos los pacientes tienen anticuerpos antisuprarrenales y la mitad de ellos reaccionan también con células secretoras de esteroides presentes en gónadas y placenta, aunque se absorben totalmente con homogeneizados de suprarrenales. De todos modos, estos anticuerpos pudieran ser uno de los enlaces entre lo que hoy se conoce como "síndromes poliendócrinos", de los que se reconocen dos tipos: uno se denomina "endocrinopatía cándida" y se caracteriza por hipoparatiroidismo asociado a candidiasis mucocutánea crónica en niños y el otro resulta de la asociación de adrenalitis, tiroiditis y diabetes mellitus tipo I.

Otra enfermedad claramente autoinmune es la orquitis secundaria a la parotiditis viral. Se trata de una complicación rara en niños, pero que ocurre en el 20 a 30% de los adultos afectados por parotiditis viral. La tumefacción testicular generalmente se inicia cuando el crecimiento parotídeo está disminuyendo; el testículo es muy doloroso y aumenta de tamaño casi al doble. Histológicamente muestra primero inflamación aguda que pronto es sustituida por infiltración masiva de células linfoides: simultáneamente aparecen cambios degenerativos en los tubos seminíferos, que pierden las células germinales pero conservan las de Sertoli, mientras que las células de Leydig son menos afectadas. La secuela del proceso es fibrosis con atrofia completa o parcial del testículo; si el proceso es unilateral no afecta la fertilidad, pero si es bilateral (lo que ocurre en cerca del 15% de los casos) es causa de infertilidad. No se ha logrado aislar al paramyxovirus de los testículos de pacientes con orquitis secundaria a la parotiditis.

La enfermedad autoinmune por antonomasia es el lupus eritematoso diseminado (LED), un padecimiento multisistémico caracterizado por múltiples síndromes clínicos, una amplia variedad de autoanticuerpos circulantes y un grupo reducido y frecuentemente inespecífico de alteraciones anatómicas, excepto quizá en la piel y en el riñón (vide supra). El LED predomina en mujeres jóvenes (la relación mujer: hombre es 9:1) y se caracteriza por remisiones y exacerbaciones de duración variable; se dice que la prevalencia del LED es de 1 en 700, pero en mujeres de raza negra parece ser mucho más alta, hasta de 1 en 245. Las principales manifestaciones del LED se presentan en piel, articulaciones, riñones y sistema nervioso central. En la piel el LED se caracteriza por eritema malar bilateral, plano o elevado ocasionalmente descamativo y con tapones foliculares, que no afecta los pliegues nasolabiales y por lo tanto adopta la forma de "alas de mariposa"; otros cambios cutáneos son caída fácil del cabello, fotosensibilidad y episodios de púrpura palpable o vasculitis leucocitoclásica (vide supra). Las articulaciones pueden demostrar artritis no erosiva en dos o más localizaciones periféricas, con dolor, tumefacción e hidrartrosis. Los cambios renales ya fueron descritos, como ejemplos de daño tisular por complejos inmunes. Las alteraciones neuropsiquiátricas son muy frecuentes y van desde anomalías del comportamiento hasta franca psicosis, o bien trastornos motores que pueden culminar en convulsiones. El cuadro clínico de LED activo puede ser dramático con trastornos graves en múltiples aparatos y sistemas, y la muerte puede deberse a hemorragia cerebral o pulmonar, a insuficiencia renal, a sepsis generalizada (facilitada por tratamiento inmunosupresor) o a una combinación de todas estas causas.

Existen muchas anormalidades inmunológicas en los pacientes con LED: el 80% tienen hipergammaglobulinemia, disminución de componentes del C, factor reumatoide y gran variedad de autoanticuerpos circulantes, muchos de ellos dirigidos contra componentes nucleares, tanto proteínas como ARN y ADN. También se encuentran autoanticuerpos antieritrocitos en el 50% de los pacientes, que sólo causan anemia hemolítica autoinmune cuando fijan C. Otros autoanticuerpos circulantes están dirigidos contra diversos factores de la coagulación, como el factor VIII, plaquetas y fosfolípidos en general. Aparentemente los anticuerpos plaquetarios son los únicos responsables de producir hemorragias como resultado de los trastornos en la función y número de las plaquetas ya que los anticuerpos dirigidos contra fosfolípidos y factores de la coagulación, a pesar de su comportamiento anticoagulante in vitro, paradójicamente son causantes de trombosis, amén de ser responsables de las reacciones falsas positivas para la sífilis, que se detectan en más del 20% de estos pacientes. A pesar de que en pacientes con LED se han descrito trastornos en la función de algunos anticoagulantes naturales, (proteínas C y S y antitrombina III), así como también alteraciones en el sistema fibrinolítico dependiente de plasmina; a la vez que se han demostrado anticuerpos contra muchas de estas proteínas, el papel fisiopatológico de dichos anticuerpos en el desarrollo de los fenómenos trombóticos es muy dudoso. También se han descrito autoanticuerpos dirigidos contra ciertos organelos intracelulares, como mitocondrias, lisosomas o ribosomas, en pacientes con LED, pero no son frecuentes y se desconoce su papel en la patogenia de la enfermedad. Finalmente, se han descrito dos tipos de anticuerpos que son linfocitotóxicos in vitro en el suero de pacientes con LED; uno se relaciona más con abortos, infecciones virales o manifestaciones neurológicas que con linfopenia, mientras que el segundo tipo está formado por anticuerpos antineuronales de clase IgG, detectados en pacientes con trastornos neuropsiquiátricos.

El LED es un verdadero crucigrama biológico, donde la inmunopatología desempeña un papel importante, si no es que definitivo. Sería miope pasar por alto otros elementos no inmunológicos que seguramente participan en el LED, como la carga genética individual, las infecciones virales y los factores hormonales. Estudios de familias han revelado mayor frecuencia no sólo de LED sino de otras enfermedades inmunológicas en los familiares de sujetos enfermos de LED. Muchas enfermedades autoinmunes se asocian positiva y significativamente con la presencia de los antígenos HLA DR3 y DR4 mientras que lo hacen en forma negativa con el antígeno HLA DR2. Los virus desempeñan un importante papel en los modelos experimentales de LED y desde hace tiempo se sospecha que participan en la etiología del LED humano. Respecto a las hormonas, cuando se usan estrógenos como anticonceptivos, el LED se exacerba, y el LED es más frecuente en varones con el síndrome de Klinefelter, que muestran niveles elevados de estriol.