Mecanismos Inmunopatológicos Humorales

Existen dos variedades de moléculas inmunológicas solubles, los anticuerpos y los componentes del sistema del C; estas moléculas participan en cuando menos cinco formas diferentes de daño inmunológico que se describen a continuación.

Inactivación de moléculas biológicamente activas

La forma más simple de mecanismo inmunopatólogico humoral es cuando el anticuerpo está dirigido en contra de una enzima, hormona, factor de crecimiento, receptor celular u otra sustancia específica con una función biológica definida y, como consecuencia de la combinación del anticuerpo con ella, se inactiva biológicamente. Hay por lo menos cuatro mecanismos moleculares diferentes en tal efecto: i) alteración directa de la estructura terciaria de la molécula biológicamente activa; II) rápida depuración de la molécula de la circulación, al formar el complejo con el anticuerpo; III) bloqueo de receptor celular, que puede deberse a interferencia estérica, a en docitosis acelerada, a eliminación por medio de "capping", o a cambios en la estructura terciaria del receptor; IV) En 1978, Alarcón -Segovia y colaboradores, demostraron que anticuerpos de clase IgG anti-ribonucleopro teína penetran a las células Tg por medio del receptor Fcg y llegan hasta el núcleo; más recientemente, el mismo grupo demostró que estos y otros anticuerpos antinucleares, tanto policlonales como monoclonales, inducen el proceso de apoptosis en las células en que penetran, sugiriendo que interfieren con algunas de las funciones de las proteínas nucleares. Otros investigadores han confirmado el fenómeno de penetración de otros anticuerpos en otros tipos de células y en algunos casos la interferencia del fenómeno con la función de enzimas intracelulares.

Este mecanismo inmunopatológico -el de inactivación de moléculas biológicamente activas-, ha sido identificado en varias enfermedades humanas: los anticuerpos dirigidos en contra de la insulina son bien conocidos y pueden ser causa de resistencia a esta hormona; en la anemia perniciosa el anticuerpo está dirigido contra el factor intrínseco y su efecto es la inhibición de la absorción de la vitamina B12 en el intestino; ha sido descrito el caso de un sujeto joven con hemorragias graves debidas a la presencia de anticuerpos anti-fibrinógeno; en varias enfermedades, como lupus eritematoso diseminado, tuberculosis avanzada o alergia a la penicilina se han descrito anticuerpos dirigidos contra factores de coagulación, a los que se atribuyen ciertas complicaciones hemorrágicas de estos padecimientos; paradójicamente, en lupus eritematoso diseminado también se encuentran anticuerpos contra fosfolípidos y contra diversas proteínas con actividad anticoagulante, que podrían explicar las complicaciones trombóticas de la enfermedad; en individuos hemofílicos tratados con globulina antihemofílica pueden aparecer anticuerpos contra esta proteína; se han descrito anticuerpos contra receptores celulares específicos en la diabetes mellitus asociada a la acantosis nigricans, en la anemia perniciosa, en la miastenia gravis , en el hipoparatiroidismo y en otras enfermedades más.

Estimulación de moléculas biológicamente activas

Desde un punto de vista molecular este es el mismo mecanismo que el anterior, pero la consecuencia de la combinación del anticuerpo con la molécula biológicamente activa no es la disminución sino el aumento en su función. Sólo se conocen dos ejemplos de este peculiar fenómeno, uno descrito hace más de 25 años y bien documentado y el otro muy reciente; además, ambos se refieren al mismo receptor celular de la hormona estimulante de la tiroides (HET), localizado en la membrana de las células foliculares tiroideas. El ejemplo es el hipertiroidismo o enfermedad de Graves, causado por un anticuerpo que inhibe la combinación de HET con su receptor pero que al mismo tiempo estimula la ciclasa de adenilato y la liberación de hormona tiroidea. En vista de que el grado de toxicidad en la enfermedad de Graves no se correlaciona con el tamaño de la glándula tiroides, y de que algunos de estos enfermos no tienen bocio, se sospecha que quizá algunos anticuerpos pudieran estimular la hiperplasia de la tiroides al margen de la secreción de hormona tiroidea; algunas pruebas in vitro sugieren que tal hipótesis pudiera ser correcta, pero también podría tratarse de que uno y otro mecanismo operan a través de distintos receptores (ver figura página siguiente).

Anafilaxia o Liberación de Mediadores Químicos Vasoactivos

Los fenómenos anafilácticos se caracterizan por tres propiedades generales; i) iniciación repentina, frecuentemente pocos minutos después de la exposición al antígeno; II) manifestaciones clínicas debidas a contracción de músculo liso, aumento en la permeabilidad vascular o en la secreción de las glándulas serosas, a distintas combinaciones de estos fenómenos; III) liberación de un grupo de mediadores químicos por la reacción del antígeno con células sensibilizadas pasiva mente que los almacenan en el citoplasma.

El anticuerpo es de una clase especial, frecuentemente IgE, pero también puede ser IgG. Además de las reacciones agudas, también se consideran anafilácticas ciertas reacciones crónicas y recurrentes propias del ser humano que se agrupan bajo el nombre genérico de atopia, derivado de la voz griega que significa extraño o diferente. Hace algunos años el antígeno responsable de una reacción anafiláctica o atópica se llamaba alergeno y el anticuerpo participante se conocía como reagina .Tanto en el hombre como en otras especies animales, las células que liberan mediadores químicos en la anfilaxia son, en los tejidos, las células cebadas y en la sangre, los leucocitos polimorfonucleares basófilos; la liberación no requiere lisis celular y se limita a degranulación citoplásmica. El cuadro 1 y la figura de la página 10, resumen el origen y efectos de los mediadores más importantes de la alergia.

La anafilaxia sistémica, especialmente en su forma letal, es muy rara en el hombre; actualmente la gran mayoría de los casos se deben a la alergia a la penicilina y el resto a picaduras de insectos (particularmente las abejas y los alacranes) o a la administración intravenosa de sustancias radioapacas. En cambio, la anafilaxia cutánea (urticaria) es muy frecuente y se caracteriza porque minutos después del contacto con el antígeno se siente prurito y se observa enrojecimiento localizado, seguido por la formación de una o más zonas bien delimitadas de edema, blandas y pálidas o eritematosas que alcanzan su máximo desarrollo en 15 a 20 minutos y desaparecen por completo en pocas horas. Estos fenómenos se deben a la liberación local de histamina y otros mediadores por las células cebadas, lo que causa aumento inmediato en la permeabilidad vascular y edema. Por lo tanto, cualquier otro tipo de proceso que resulte en la liberación localizada de mediadores químicos vasoactivos puede confundirse con la anfilaxia localizada; de hecho, tales reacciones se conocen como anafilactoides y entre ellas se encuentran las llamadas "alergias" al frío o al calor (que no son tales) y otros fenómenos cutáneos semejantes que se presentan en personas muy emotivas, después de ejercicio físico excesivo o hasta después de traumas mínimos; en ocasiones, estas reacciones anafilactoides corresponden al llamado edema angioneurótico hereditario, que se debe a la deficiencia o disfunción del inhibidor de C1 esterasa. El dermatografismo sí es una forma de hipersensibilidad al trauma pero no de naturaleza inmunológica sino genética.

El eccema atópico es una afección cutánea crónica que generalmente se inicia durante los primeros meses de la vida, coincidiendo con el cambio de la leche materna a otras fuentes de proteína, las lesiones tienden a disminuir o hasta desaparecen en la pubertad. Las áreas más frecuentemente afecta das son la cara, el tórax y las superficies flexoras de miembros superiores e inferiores.

El prurito es intenso y las lesiones muestran eritema, pápulas y vesículas, alternando con áreas de hiperqueratosis y surcos cutáneos profundos, siempre con bordes bien definidos; conforme el niño crece, la piel afectada se liquenifica. En casi la mitad de los casos es posible demostrar hipersensibilidad a las proteínas del huevo. La participación de células linfoides específicamente sensibilizadas en este proceso ha sido sugerida por varios autores, basados sobre todo en la presencia de infiltrados perivasculares de células mononucleares en las lesiones.

En las vías respiratorias se reconocen tres formas principales de atopia: poliposis nasal, fiebre de heno y asma bronquial . La poliposis nasal se presenta clínicamente como un con junto de masas nodulares, ocasionalmente pediculadas y de aspecto tumoral, que obstruyen las vías aéreas superiores y dificultan o imposibilitan la respiración nasal normal. Aunque se extirpen quirúrgicamente, su índice de recurrencia es muy elevado; histológica mente muestran edema pronunciado e infiltración masiva por lecucocitos polimorfo nucleares eosinófilos. La fiebre del heno (rinitis alérgica estacional) se caracteriza clínica mente por estornudos, congestión nasal, hipersecreción lacrimal con prurito conjuntival y tos continua y no productiva; estos síntomas se presentan inmediatamente después de la exposición al antígeno, que con frecuencia es un polen aéreo. En la fiebre del heno, la gravedad de los síntomas está relacionada con la magnitud de la exposición al antígeno relevante. El asma bronquial se presenta clínicamente en forma de ataques agudos de insuficiencia respiratoria secunda ria a obstrucción de las vías aéreas, probable mente debida a contracción del músculo liso de los bronquios pequeños, aunque también contribuyen los tapones mucosos secundarios a hipersecreción y las infecciones bronquiales. Los antígenos causales más frecuentes se encuentran en el aire inspirado, aunque también pueden ser ingeridos con los alimentos, especialmente en los niños. El polvo casero es el principal vehículo de los antígenos, ya que contiene partículas de alfombras, cortinas y otros objetos de tela, pelos o plumas, pólenes, levaduras, esporas y muchas otras cosas más.

Existen dos formas de asma bronquial, una claramente mediada por el mecanismo anafiláctico (asma extrínseca) y la otra no relacionada con reacción inmune conocida (asma intrínseca); en este último caso la constricción bronquial puede desencadenarse por irritación química, cambios en la temperatura, tensión emocional, infección bacteriana, actividad física y muchas otras situaciones aparentemente inconexas. En ambos tipos de asma se observan cambios pulmonares semejantes: en el ataque agudo, que puede ser letal por asfixia, la mayor parte de los bronquios se encuentran ocluídos por espesos tapones mucosos; en pacientes con asma bronquial crónica las alteraciones se observan tanto en los bronquios como en los espacios aéreos distales. El epitelio bronquial muestra hiperplasia de células caliciformes y de las glándulas mucosas, engrosamiento de la membrana basal epitelial, hipertrofia del músculo liso bronquial e infiltración de toda la pared por células inflamatorias con predominio de eosinófilos, que también invaden la luz y los tapones mucosos. Los espacios aéreos distales muestran fibrosis focal, atelectasia o enfisema, casi siempre de tipo pericéntrico. La combinación de asma e infecciones bronquiales recurrentes, que es muy frecuente, transforma lenta pero progresivamente a estos enfermos en lisiados respiratorios y aumenta su vulnerabilidad a las infecciones pulmonares.

Mecanismo Citotóxico Inmune

Este tipo de mecanismo inmunopatológico humoral requiere la participación de tres componentes de la respuesta inmune, dos de los cuales poseen características especiales: i) el anticuerpo deber ser de la variedad que fija C, por lo que se restringe a IgG1, IgG3 e IgM; II) el antígeno debe estar fijo en la membrana de la célula blanco, ya sea porque ese es su sitio normal o bien porque se combina en forma irreversible con algún componente intrínseco de la membrana; III) el sistema del C debe estar completo y funcional.

La tumefacción celular que resulta de su exposición a anticuerpos específicos + C es consecuencia del ingreso repentino de H2O en el citoplasma, producido por un trastorno en el intercambio iónico a través de la

La tumefacción celular que resulta de su exposición a anticuerpos específicos + C es consecuencia del ingreso repentino de H2O en el citoplasma, producido por un trastorno en el intercambio iónico a través de la membrana celular, que es el principal mecanismo de control del H 2O intracelular. La pérdida del gradiente de concentración de Na+ y K+ permite el ingreso masivo de H2O al interior de la célula con la consecuente tumefacción citoplásmica. Por lo tanto, la secuencia de los eventos en el efecto citotóxico mediado por anticuerpo + Ces la siguiente: i) pérdida de la regulación catiónica; II) ingreso masivo de H2O al citoplasma; III) tumefacción celular; IV) pérdida de macromoléculas intracelulares. Esta secuencia se explica por el establecimiento de perforaciones en la membrana celular producidas por los cinco componentes terminales del C, al formar lo que se conoce como Complejo de Ataque a la Membrana (CAM) (figura página 14) .

Las enfermedades humanas en las que participa el mecanismo inmunopatológico citotóxico afectan primariamente a los elementos en contacto directo con la circulación: eritrocitos, leucocitos, plaquetas y endotelio vascular. Tales padecimientos son: la anemia hemolítica, la linfopenia, la agranulocitosis y la trombocitopenia de origen inmunológico, y probablemente algunos casos de púrpura vascular. Además, el mecanismo citotóxico también podría estar involucrado en otras situaciones inmunopatológicas, como ciertos casos de infertilidad masculina, de tiroiditis alérgica, de lupus eritematoso diseminado, de glomerulonefritis, de rechazo hiperagudo de aloinjertos y quizá otros más.

La destrucción inmunológica de eritrocitos resulta en dos tipos de consecuencias clínicas, una debida a la disminución en las funciones de estas células y la otra causada por la liberación repentina de Hb en el plasma; tales consecuencias se observan en las transfusiones incompatibles , en la eritroblastosis fetal, en las anemias hemolíticas auto inmunes y en las reacciones hemolíticas a distintos fármacos.

Las transfusiones incompatibles ocurren cuando existen diferencias inmunológicas entre donador y receptor; por ejemplo, los sujetos con sangre tipo A poseen anticuerpos en contra de los eritrocitos de individuos tipo B, de modo que si los primeros reciben una transfusión de sangre de los segundos, los anticuerpos antieritrocitos B reaccionarán contra los antígenos específicos de los eritrocitos B y estas células serán destruidas por el sistema del C. Actualmente se conocen más de 14 sistemas humanos diferentes, que incluyen más de 60 grupos sanguíneos distintos; sin embargo, en relación con las transfusiones, los sistemas más importantes son el ABO y el Rh. Cuando s e hace una transfusión incompatible, la anoxia tisular del enfermo puede empeorar por la destrucción de eritrocitos; aunque sólo por excepción es este un problema grave, debe corregirse de inmediato, porque la perfusión tisular insuficiente combinada con la liberación repentina de grandes cantidades de Hb, que se filtra por los glomérulos y se precipita en la luz de los tubos renales, puede llevar a necrosis tubular e insuficiencia renal aguda.

En la eritroblastosis fetal la madre Rh-negativa se sensibiliza a los eritrocitos Rh-positivos del producto, y si los anticuerpos producidos por la madre cruzan la placenta pueden destruir a los glóbulos rojos fetales con ayuda del C. El feto reacciona a la hemolisis con hemopoyesis extramedular intensa; en casos graves la elevada concentración de productos de degradación de la Hb (mayor de 30 mg/dL) durante el período neonatal puede ser causa de daño cerebral grave e irreversible (kernicterus). El tratamiento del producto se lleva a cabo con fototerapia y en ocasiones puede requerirse de recambio sanguíneo. El sistema antigénico más comúnmente involucrado es el Rh(D), pues los antígenos ABO rara vez se asocian con sensiblización materno-fetal. Para prevenir la anemia hemolítica del recién nacido por incompatibilidad en el sistema Rh, debe administrarse globulina anti Rh(D), a todas las madres Rh(-) que den a luz un producto Rh(+), en las primeras horas siguientes al parto. El objetivo es que los eritrocitos fetales que pasan a la circulación materna durante el alumbramiento, sean "ocultados" y eliminados rápidamente de la circulación materna.

En las anemias hemolíticas autoinmunes la hemólisis es el resultado de la sensibilización de los eritrocitos por autoanticuerpos que, mediante la activación del sistema de complemento, o facilitando su secuestro por el sistema fagocítico mononuclear, condicionan la destrucción temprana de los glóbulos rojos.

La anemia hemolítica autoinmune es producida en el 90 a 95% de los casos por autoanticuerpos de la clase IgG. Los pacientes con esta forma de anemia presentan hemolisis crónica, extravascular, en su forma primaria, es decir, no asociada a ninguna otra enfermedad ni desencadenada por algún evento en especial. En algunos pacientes con anemia hemolítica por anticuerpos IgG, esta es secundaria a enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso generalizado, o a enfermedades linfoproliferativas crónicas del tipo de la leucemia y el linfoma.

Los pacientes que tienen anemia por anticuerpos de clase IgM suelen tener crisis hemolíticas desencadenadas por la exposición al frío. La hemolisis es intravascular, media da por C y por ello se presenta hemoglobinuria y acrocianosis. En la mayor parte de los enfermos con anticuerpos de clase IgM, la anemia es secundaria a gamopatías policlonales (como en infecciones por el virus de Epstein­Barr o por Mycoplasma pneumoniae), monoclonales o padecimientos linfoproliferativos malignos. Las formas primarias son muy infrecuentes. En un grupo pequeño de pacientes con anemia hemolítica autoinmune, se detectan anticuerpos de clase IgM que se demuestran en el laboratorio a dos diferentes temperaturas y por ello se les llama bifásicos. Estos pacientes suelen presentar un cuadro clínico infrecuente conocido como hemoglobinuria paroxística del frío.

El diagnóstico se establece al demostrar hemolisis y además la presencia de anticuerpos en la membrana eritrocitaria. La prueba de la antiglobulina o de Coombs se ha empleado tradicionalmente para este propósito, aunque su sensibilidad no es óptima. En la actualidad, la investigación de estos anticuerpos puede hacerse con gran sensibilidad mediante citometría de flujo.

El tratamiento de elección de las formas crónicas primarias o secundarias a padecimientos crónicos son los corticosteroides a dosis relativamente altas, hasta controlar la hemolisis, para luego reducirlas en forma lenta. Los enfermos que no responden satisfactoriamente a los esteroides deben someterse a esplenectomía. En cualquier caso, tanto la administración de esteroides como la decisión de la esplenectomía, deben ser responsabilidad del especialista en hematología.

En las formas secundarias a infecciones, la resolución de la infección conduce a la desaparición de la anemia y esta puede no requerir tratamiento por sí misma. En las formas desencadenadas por el frío, lo mejor es el empleo de ropa abrigadora en las épocas de bajas temperaturas ambientales.

La hemoglobinuria paroxística nocturna, aunque mediada por el C, no es propiamente una forma de anemia hemolítica inmunológica dado que no existen alo ni autoanticuerpos contra los eritrocitos. En esta enfermedad, la deficiencia de las proteínas CD55/DAF (decay accelerating factor), CD59/MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis) y/o HRF (homologous restriction factor), que son inhibidores naturales de la activación del sistema de C sobre la membrana celular, determina una susceptibilidad anormalmente aumentada de los eritrocitos a la lisis por C.

La anemia hemolítica inducida por fármacos agrupa en realidad tres formas de anemia hemolítica, con mecanismos fisiopatológicos distintos, cuyo único denominador común es que los cuadros hemolíticos ocurren después de la administración de ciertos medicamentos (figura página 16). En el primer caso, se desarrollan anticuerpos contra drogas o metabolitos que directamente se depositan en forma pasiva sobre la membrana eritrocitaria. Los anticuerpos interaccionan con estas sustancias y el eritrocito es destruído en forma inocente. La penicilina y la cefalotina son ejemplos de esta forma de anemia hemolítica adquirida. En el segundo caso, el blanco de los anticuerpos es un complejo formado por una proteína plasmática autóloga y un fármaco. Ya sea que este complejo se deposite inicialmente en la membrana eritrocitaria y posteriormente se le una el anticuerpo; o que el complejo proteína-fármaco-anticuerpo se forme en el plasma para luego depositarse sobre la membrana eritrocitaria, el resultado final es la destrucción acelerada de los eritrocitos, una vez más, en forma inocente. La quinidina, la cloropropamida y la fenacetina, inducen anemia hemolítica por este mecanismo. En el tercer caso, el fármaco tiene un papel misterioso, porque no reacciona con la membrana de los eritrocitos ni con los anticuerpos responsables de la hemolisis. En estos casos, existen verdaderos anticuerpos autoinmunes, que reaccionan con antígenos nativos de la membrana eritrocitaria para mediar su destrucción. La a-metildopa es el mejor ejemplo de agente inductor de este tipo de anemias hemolíticas. En los dos primeros casos, al dejar de administrar el fármaco el proceso hemolítico se controla pues, aunque no desaparezcan los anticuerpos, estos no pueden causar hemolisis en ausencia del fármaco; sin embargo, en el tercero, la suspensión del medicamento no resulta en la remisión del proceso hemolítico, lo que apoya el concepto de que el trastorno causado por este tipo de fármacos ocurre a nivel central.

Complejos Inmunes

Los complejos inmunes producen daño celular y tisular de dos maneras distintas: por efecto directo en las estructuras en las que se depositan y por activación de otros mecanismos efectores, que pueden ser humorales, celulares o ambos, y que se constituyen en las causas directas del daño. Los complejos in munes se forman por la combinación del anticuerpo con el antígeno, lo que puede ocurrir en los espacios tisulares (in situ) o en la circulación. Uno de los factores más importantes en el efecto de los complejos inmunes en el organismo es la concentración relativa de ambos reactantes cuando se combinan. Finalmente, es obvio que la naturaleza del antígeno y el tipo de anticuerpo que forman un complejo inmune también influye en el efecto que tendrá en los tejidos.

Cuando el antígeno es componente de una proteína estructural o de una membrana celular, los complejos inmunes se forman in situ; esto es lo que ocurre en el síndrome de Good- pasture, en el que el anticuerpo circulante se combina con un antígeno instrínseco de las membranas basales de los capilares glomerulares y alveolares . Otro ejemplo es el pénfigo vulgar, en que el antígeno se localiza en la superficie de las células epiteliales y el anticuerpo, que se encuentra en la circulación, se combina con él. Otra manera como se forman complejos inmunes in situ es cuando ciertos antígenos se localizan en los glomérulos renales, lo que ocurre por el tamaño y/o la carga del antígeno; una vez localizado el antígeno, el anticuerpo circulante forma el complejo inmune con él. Este mecanismo se ha postulado en ciertos casos humanos de glomerulonefritis secundaria a infecciones virales, bacterianas o parasitarias, en que los antígenos de estos agentes infecciosos se han identificado en los depósitos subepiteliales.

Los complejos inmunes también pueden formarse cuando el antígeno y el anticuerpo son solubles e interaccionan al difundirse en los espacios intersticiales, como ocurre en el fenómeno de Arthus; en este caso el antígeno se deposita en la dermis y el anticuerpo es circulante, de modo que los reactantes se encuentran en la pared vascular ocasionando vasculitis aguda con trombosis, oclusión vascular y muerte isquémica de la piel suprayacente.

La forma más común de lesión por complejos inmunes resulta de la interacción antígeno y anticuerpo solubles en la circulación, con depósito ulterior en los tejidos. Los complejos más patógenos son los formados en equivalencia de los reactantes o en ligero exceso de antígeno y también son los más solubles; en cambio, los complejos inmunes formados en exceso de anticuerpo se depuran rápidamente de la circulación y no sólo no son patógenos sino que su presencia general mente indica el fin de la reacción tisular. Los complejos inmunes solubles se han encontrado en la circulación en numerosas enfermedades, pero en la mayor parte de ellas no se correlacionan con la actividad del padecimiento. De hecho, cuando se hacen encuestas serológicas amplias en sujetos normales siempre hay algunos con complejos inmunes circulantes, sobre todo mujeres embarazadas. Para establecer una relación entre complejos inmunes circulantes y un proceso patológico conviene cumplir con los siguientes tres criterios: i) correlación satisfactoria entre el depósito tisular de los complejos inmunes y la actividad del padecimiento; II) desaparición de los complejos inmunes tisulares seguida de mejoría de las lesiones reversibles; III) identificación del depósito tisular como un verdadero complejo inmune por medio de la demostración del antígeno y de la actividad específica de anticuerpo de la Ig (los componentes del C pueden o no estar presentes). El primer criterio es el más subjetivo pero también el más importante, ya que en la mayoría de los casos es el único que puede satisfacerse: el segundo criterio es más objetivo y además extremadamente útil, sobre todo en el manejo terapéutico de varias enfermedades renales producidas por complejos inmunes, pero requiere biopsias renales repetidas y técnicas de inmunofluorescencia, que no siempre son accesibles, sobre todo en la práctica privada; el tercer criterio sólo se ha cumplido en unos cuantos casos y requiere facilidades institucionales de investigación altamente especializada.

El número de enfermedades humanas en que se ha propuesto a los complejos inmunes como patógenos es enorme, pero si se aplican los criterios señalados arriba se reduce considerablemente. Quizá algunos de los ejemplos más convincentes del papel patógeno de los complejos in munes se encuentran en ciertas enfermedades renales y vasculares, que se re sumen a continuación, junto con el lupus eritematoso diseminado y el pénfigo vulgar, dos padecimientos claramente inmunológicos.

Los complejos inmunes pueden producir daño renal humano de dos maneras distintas: una es la formación de complejos inmunes in situ, y la otra es el atrapamiento pasivo de complejos inmunes circulantes en estructuras glomerulares y vasculares. Aunque en ninguno de los dos casos el antígeno es necesariamente de origen renal, en el primero de ellos esto es la regla e involucra a dos sustancias renales distintas: una es parte de las proteínas no colagénicas que constituyen a la membrana basal del capilar glomerular (MBG). La enfermedad renal por complejos inmunes donde el antígeno está en MBG se presenta como síndrome de Goodpasture (vide supra) aunque la misma combinación de glomerulonefritis rápidamente progresiva y hemorragia pulmonar puede aparecer como consecuencia de otros mecanismos inmunopatológicos, como el depósito de complejos inmunes circulantes no relacionados. En algunos casos de este síndrome la lesión es principalmente pulmonar y en otros prevalecen los cambios renales; lo más común es que la hemorragia pulmonar sea grave y frecuentemente la causa de la muerte, y que el riñón muestre glomerulonefritis proliferativa intra- y extracapilar con formación masiva de medias lunas y necrosis vascular y glomerular, así como graves alteraciones tubulointersticiales. La inmunofluorescencia revela el clásico depósito lineal de IgG en la membrana basal glomerular; C3 casi nunca está presente y lo mismo ocurre con los depósitos electrodensos bajo el microscopio electrónico. En el pulmón, la regla es que la inmunofluorescencia y la microscopía electrónica sean negativas. Tales inconsistencias entre la teoría y los hallazgos objetivos deben tener alguna explicación, pero todavía no se conoce.

Ciertos complejos inmunes formados en la circulación a partir de reactantes no relacionados con el riñón pueden quedar atrapados en los glomérulos y en los vasos intrarrenales; una vez alojados ahí pueden causar daño tisular por sí mismos o activando otros mecanismos nocivos inespecíficos. Los antígenos identificados en estos complejos inmunes pertenecen a dos tipos generales: agentes biológicos infecciosos o componentes tisulares autólogos. Entre los primeros hay antígenos de virus, estreptococos, neumococos, estafilococos, treponemas sifilíticos, plasmodios y esquistosomas; entre los segundos se encuentran ADN, IgG, tiroglobulina, antígeno tubular renal y ciertos antígenos tumorales. Sin embargo, la correlación cuantitativa estricta entre complejos inmunes circulantes y depósitos glomerulares no se ha establecido, en muchos pacientes con depósitos glomerulares masivos de complejos inmunes extrínsecos la enfermedad glomerular no es progresiva, y todavía se discute el mecanismo molecular de los depósitos subepiteliales electrodensos en la glomerulonefritis postestreptocócica humana, que no se han podido reproducir experimentalmente.

La glomerulonefritis aguda postestreptocócica ocurre, con un periodo latente, de una a tres semanas después de infecciones causa das por ciertos tipos de estreptococo hemolítico del grupo A; durante el mencionado periodo latente, el sujeto infectado forma anticuerpos contra varios antígenos estreptocócicos, como estreptolisina O, es treptocinasa y hialuronidasa. Los pacientes generalmente muestran hematuria, edema facial y discreta hipertensión arterial; los niveles séricos de C disminuyen al principio del padecimiento pero en pocas semanas vuelven a cifras normales. La biopsia renal revela un proceso inflamatorio proliferativo intracapilar con abundantes leucocitos poli morfonucleares; en ciertos casos puede haber también hemorragia capsular y depósitos granulares de IgG y C a lo largo de las paredes capilares glomerulares; con el microscopio electrónico se aprecian masas nodulares de material electrodenso en la mitad epitelial de la membrana basal capilar, haciendo saliente hacia el espacio intercapilar y formando las clásicas "jorobas" descritas como características de esta enfermedad hace ya muchos años. Sin embargo, la misma imagen histológica, inmunohistoquímica y ultraestructural ha sido descrita en nefropatías asociadas con sífilis, endocarditis bacteriana, válvulas intracraneanas, hepatitis viral, paludismo y otras más, todas asociadas con la producción de complejos inmunes circulantes y su depósito inespecífico en los glomérulos renales.

Otra consecuencia reconocida del depósito de complejos inmunes circulantes en los tejidos es la vasculitis. Las características clínicas y patológicas de este grupo de lesiones inmunológicas depende casi exclusivamente del tamaño, tipo y distribución de los vasos sanguíneos afectados. Desde un punto de vista práctico es posible distinguir tres tipos principales: i) vasculitis macroscópica clásica, un grupo muy poco frecuente de enfermedades que afectan arterias musculares de tamaño mediano o mayor y que cursan con hipertensión arterial moderada y una amplísima variedad de manifestaciones clínicas; este grupo incluye la poliarteritis nodosa de Kussmaul y Maier, la arteritis temporal o de células gigantes, algunos casos de granulomatosis de Wegener y la angeítis granulomatosa de Churg y Strauss; II) la vasculitis microscópica también conocida como angeítis de hipersensibilidad o vasculitis necrosante, que se asocia con ciertas enfermedades del tejido conjuntivo, con la urticaria crónica recurrente con crioglobulinemias, infecciones por estreptococos, trastornos linfoprofilerativos, reacciones a medicamentos y otras entidades más que incluyen la vasculitis nodular, el eritema elevado diutinum, la púrpura de Henoch-Schönlein o crioglobulinemia mixta esencial, y otras más; clínicamente esta vasculitis microscópica puede expresarse como pápulas eritematosas que no palidecen cuando se comprimen y por lo tanto se denominan "púrpura palpable" frecuentemente acompañadas por fiebre, artralgias, mialgias y malestar general, al margen de cualquier otro padecimiento que pudiera explicarlas; III) formas mixtas de vasculitis, que afectan vasos de todos calibres y que hasta hoy son muy difíciles de interpretar inmunopatológicamente.

En 1943, Rich y Gregory produjeron experimentalmente vasculitis necrosante generalizada en el conejo por medio de la inyección intravenosa de suero de caballo; aunque estos autores compararon sus resultados con la poliarteritis nodosa humana, en la realidad las lesiones experimentales semejan más de cerca a la angeítis por hipersensibilidad. En efecto, el aspecto histológico habitual en ambos casos es la necrosis fibrinoide segmentaria o total de la pared vascular con infiltración masiva por leucocitos polimorfo nucleares y algunas células mononucleares; los eosinófilos y las células plasmáticas son menos frecuentes. Una característica común en la vasculitis necrosante humana es la fragmentación de los leucocitos polimorfonucleares con depósito de "polvo nuclear" en la pared vascular necrótica (vasculitis leucocitoclásica), que se observa sobre todo en las vénulas de la piel. A la luz de los conocimientos actuales, es posible que el fenómeno de fragmentación nuclear que acompaña a este tipo de lesiones, sea el resultado del proceso de apoptosis.

En muchas formas de vasculitis se han identificado complejos inmunes circulantes; en casi el 50% de los pacientes con poliarteritis nodosa existe antigenemia de virus B de la hepatitis, aunque en muchos de estos casos las lesiones vasculares fueron reversibles y se curaron de su enfermedad lo que desafortunadamente no es el resultado habitual en la forma clásica de poliarteritis nodosa. La búsqueda de Ig y de componentes del C por inmunofluorescencia es generalmente negativa cuando la lesión examinada ha estado presente por más de 24 a 48 horas, y esto es cierto no sólo de cambios poco intensos en vasos finos sino también de alteraciones graves en arterias de mayor calibre, como en el fenómeno de Lucio en la lepra lepromatosa.

Un ejemplo sobresaliente de enfermedad producida por complejos inmunes es el lupus eritematoso diseminado (LED), un complejo síndrome asociado con autoanticuerpos dirigidos en contra de una variedad de componentes tisulares distintos, especialmente sustancias intranucleares. La causa de la ruptura de la tolerancia hacia lo propio, el "horror autotoxicus" descrito por Paul Ehrlich, que fue un enigma durante muchos años, parece empezar a esclarecerse en la última década. Así, se sabe que en los genes de la línea germinal existen familias encargadas de codificar a los anticuerpos "naturales", entre los cuales abundan aquellos que son polirreactivos, es decir que pueden reaccionar con más de un antígeno (propio o no) y que por lo mismo pueden sobrevivir al encontrar en el medio interno un elemento molecular del cual sostenerse. En el caso de que a partir de esa clona, surjan mutantes con especificidad mayor por un solo antígeno (propio o no), los productos de la clona mutante tendrán una mayor madurez en su especificidad y serán entonces monorreactivos, es decir, sólo reaccionarán con un determinan te antigénico (propio o no) con gran afinidad.

En las enfermedades por autoinmunidad, se cree que si se dispone de un autoantígeno que pueda rescatar a la(s) clona(s) mutantes(s) con monoespecificidad madura, se generarán, con la participación activa de células cooperadoras del tipo TH2, los autoanticuerpos altamente específicos y con capacidad patogénica, que caracterizan a las enfermedades por autoinmunidad.

El LED es un padecimiento que afecta sobre todo a mujeres jóvenes y produce alteraciones en diversos órganos y tejidos; la variedad de los cambios renales observados ejemplifica de manera especialmente clara las distintas relaciones entre los complejos inmunes y las alteraciones tisulares. Actualmente se reconocen por lo menos tres tipos diferentes de nefritis lúpica: la mesangial, la proliferativa y la membranosa; en vista de que tanto su manejo terapéutico como su pronóstico son diferentes, conviene distinguir entre ellas lo que por fortuna puede hacerse clínicamente en la mayor parte de los casos sin necesidad de recurrir a la biopsia renal. La glomerulonefritis mesangial se caracteriza por depósito de Ig y C en el mesangio, que se ensancha y adquiere carácter fibriliar; no hay proliferación celular ni alteraciones en la pared de los capilares glomerulares. El proceso es benigno y no requiere tratamiento alguno. La glomerulonefritis proliferativa, que puede ser desde ligera (focal y segmentaria) hasta grave o avanzada (difusa y generalizada), muestra muchos cambios inflamatorios como proliferación mesangio-endotelial, obliteración de la luz de los capilares, necrosis focal de asas, trombosis, infiltración por leucocitos polimorfonucleares, formación de "asas de alambre", cuerpos hematoxifílicos, proliferación de células capsulares con formación de "medias lunas", vasculitis necrosante en arteriolas aferentes y eferentes, así como intertubulares, y daño tubulointersticial intenso. En el mesangio y en las paredes libres de los capilares, así como en otras estructuras, como las arteriolas, la cápsula glomerular y las membranas basales de los tubos, hay depósito masivo de Igs y C en forma de grumos grandes e irregulares, frecuentemente asociados con fibrina. En los casos avanzados esta lesión es de mal pronóstico y requiere tratamiento vigoroso, pues generalmente progresa con rapidez a la insuficiencia renal. La glomerulonefritis membranosa revela engrosamiento uniforme de la pared de los capilares en todos los glomérulos, con escasa o nula proliferación celular, que aumenta el tamaño de cada glomérulo hasta que llena por completo el espacio capsular; las Igs y el C se depositan en forma de finas y uniformes granulaciones en la pared capilar, y con el microscopio electrónico se observan los depósitos en el interior de la membrana basal y alternando con segmentos no afectados de ella.

Esta variedad anatómica de nefritis lúpica se asocia a síndrome nefrótico y con frecuencia es resistente al tratamiento. Los tres tipos de nefritis lúpica tienden a conservarse durante la evolución del padecimiento, aunque se han descrito transformaciones entre ellas, sobre todo de la mesangial a la proliferativa; ocasionalmente también se observa regresión de una forma proliferativa avanza da a leve, en especial después de tratamiento intensivo.

Otro ejemplo de enfermedad humana asociada con el depósito de complejos inmunes es el pénfigio vulgar, un padecimiento crónico buloso caracterizado por el desarrollo de vesículas delgadas y flácidas en piel y mucosas de aspecto previamente normal: no es raro que se inicie con extensas ulceraciones orales. En estos pacientes, la tensión lateral aplicada a piel de aspecto normal o la compresión de las vesículas resulta en denudación de la piel o extensión de la vesícula, lo que se conoce como signo de Nikolsky. Histológicamente, la vesícula es intraepidérmica y contiene líquido seroso donde flotan células epiteliales aisladas y redondeadas (células de Tzanck). En los márgenes de la bula hay intensa acantólisis. Con técnicas inmunohistoquímicas se demuestra la presencia de Igs y C localizados en los espacios epidérmicos intercelulares.