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PAC MG-1 A5

TROMBOFILIA

El término de trombofilia fue usado por primera vez en 1965 por Egeberg para designar una enfermedad asociada con trombosis venosa; este vocablo incluye varias entidades que se han descrito como situaciones de hipercoagulabilidad o estados pretrombóticos. Los padecimientos trombóticos son responsables de más de la mitad de los fallecimientos de los miembros de sociedades bien desarrolladas. Los estados de trombofilia suponen un desbalance entre las actividades de los mecanismos procoagulantes y anticoagulantes naturales. Existen condiciones trombofílicas tanto heredadas como adquiridas, (ver figura).
En los últimos tres años han ocurrido avances notables en el esclarecimiento de las causas de la trombofilia. Hasta hace poco los estudios de laboratorio en pacientes con trombofilia familiar permitían esclarecer la causa sólo en 5-10% de los casos, en los que se

identifican deficiencia de proteína C de coagulación, de proteína S de coagulación, de antitrombina III, etc. La reciente identificación de la resistencia a la proteína C activada (RPCa) ha cambiado este panorama: hasta 50% de los pacientes con trombofilia familiar tienen el genotipo de la RPCa, que supone la mutación del nucleótido G por A en la posición 1691 del gen del factor V, lo que produce la mutación R-506-Q (tipo Leiden) de la molécula del factor V. Esta mutación, que codifica la síntesis de un factor V con actividad procoagulante normal pero "resistente" a la acción lítica de la proteína C activada, ocurre en proporciones variables entre 0 y 15% de la población general y es actualmente, en poblaciones nórdicas, el defecto genético relacionado con enfermedad más frecuente de todos. El fenotipo de la RPCa puede presentarse en pacientes con el genotipo de la RPCa o ser secundario a enfermedades autoinmunes, hepatopatías, empleo de anovulatorios, embarazo, etc.

Esquema del balance entre los mecanismos
procoagulantes y anticoagulantes

Figura 9

Esquema del balance entre los mecanismos procoagulantes y anticoagulantes. La trombofilia resulta del exceso de actividades procoagulantes o de la deficiencia de actividades anticoagulantes. u-PA = activador del plasminógeno tipo urocinasa; t-PA = activador del plasminógeno tipo tisular; ATIII=antitrombnina III; PAI = inhibidor del activador del plasminógeno; PC/PS=sistema proteína C/ proteína S; alfa 2 -AP = alfa 2-antiplasmina; HCII=cofactor II de la heparina; HRGP = glucoproteína rica en histidina; EPI=inhibidor de la vía extrínseca; LACI = inhibidor de la coagulación asociado a lipoproteínas.

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Condiciones trombofílicas heredadas y adquiridas

Anormalidades		Mecanismos
1.	Heredadas
	a. Resistencia a PC activada	Falla de inhibición proteolítica de Va
	b. Deficiencia de AT-III	Neutralización inadecuada de proteasas (trombina, IXa, Xa)
	c. Deficiencia de PC o PS	Falla de inhibición proteolítica de VIIIa y Va
	d. Homocistinuria	Daño endotelial
	e. Disfibrinogenemias	Neutralización inadecuada de la trombina (?)
	f. Displasminogenemia	Insuficiente producción de plasmina

2.	Adquiridas
	a. Cirugía, traumatismo, puerperio	Varios factores de riesgo
	b. Cáncer	Exposición de la sangre a células tumorales o sus productos tromboplásticos
	c. Padecimientos hematológicos malignos:
	Leucemia promielocítica	Liberación de tromboplastina de los gránulos
	Policitemia vera	Hiperviscosidad, trombocitosis
	Trombocitosis maligna	Trombocitopatía
	Hemoglobinuria paroxística nocturna	Trombocitopatía (?)
	d. "Anticoagulante lúpico"	Varios mecanismos relacionados con anticuerpos antifosfolípido
	e. Nefropatías	Hiperfibrinogenemia, aumento de factor VIII, déficit de AT-III, trombocitopatía, etc.
	f. Iatrógenas
	Anovulatorios	Lesión endotelial, aumento de factores procoagulantes
	Concentrados de protrombina	Infusión de intermediarios activados de los factores de coagulación
	Heparina	Agregación intramuscular de plaquetas (trombocitopenia inducida por heparina)

El estudio de todo paciente con trombofilia debe incluir la investigación del fenotipo y del genotipo de la RPCa. Este estudio, junto con las investigaciones de las actividades antigénica y procoagulante de las proteínas C, S y antitrombina III, permi ten esclarecer la causa de la trombofilia familiar en 60-70% de los casos.
La proteína C es una serpina (serín -protease-inhibitor) que inactiva los factores Va y VIIIa; para su síntesis hepática depende de la vitamina K. La deficiencia se transmite con carácter autosómico dominante. Los homocigotos para la deficiencia sufren púrpura

fulminans, condición de extrema gravedad que termina con la vida de los recién nacidos en pocos días. Las deficiencias de proteína S y de antitrombina III pueden también conducir a diátesis trombótica.
Dentro de los estados de trombofilia secundaria, se sabe se pueden presentar en el posparto; este periodo y no el embarazo, es trombogénico y las causas con múltiples: disminución en la actividad fibrinolítica, estasis en venas profundas, dilatación de venas intraabdominales por presión uterina, hiperfibrinogenemia, deficiencia adquirida de AT-III, etcétera.

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El que ocurra un fenómeno vasooclusivo en la vena ileofemoral de un anciano que ha sufrido fractura intertrocantérea de fémur y ha permanecido inmóvil durante algún tiempo no sorprende; sin embargo, hay situaciones en las que deben conducirse estudios orientados a aclarar la causa de la trombofilia, tales como: trombosis en sujetos jóvenes, menores de 45 años, con factores predisponentes eviden tes o sin estos, trombosis en sitios anatómicos poco usuales, historia familiar de trombosis, resistencia o reacciones infrecuentes a tratamientos anticoagulantes o antitrombóticos, etc. Una vez que se ha identificado un fenómeno vasooclusivo asociado a una condición trombofílica, debe considerarse el empleo de anticoagulantes. En la profilaxis y tratamiento de los padecimientos trombóticos pueden utilizarse medicamentos antiplaquetarios como la aspirina y la ticlopidina; el dipiridamol debe olvidarse como antiplaquetario. También es posible usar anticoagulantes orales, cumarínicos y heparinas o heparinoides. Las heparinas son mucopolisacáridos ácidos que inhiben la coagulación merced a su

interacción con la antitrombina III; no se absorben en el aparato digestivo, de allí que haya que administrarlos por vía parenteral intravenosa o subcutánea. Los anticoagulantes orales son derivados de la cumarina o de la indandiona y actúan antagonizando la vitamina K. Dado que la absorción del aparato digestivo es adecuada, se administran por vía oral.
Cuando se desea anticoagulación prolongada, deben preferirse los cumarínicos y el control de su efecto anticoagulante debe vigilarse midiendo la tasa normalizada de protrombina (INR), calculada a partir del tiempo de pro trombina y las características del reactivo que se emplea para hacer la dosificación. Los valores del INR deseables para hacer la vigilancia de la anticoagulación con cumarínicos son: (ver cuadro).
Los agentes fibrinolíticos de primera (es treptoquinasa y urokinasa), segunda (activador del plasminogéno tipo tisular) y tercera (activador del plasminógeno tipo urocinasa o APSAC) se han utilizado con éxito en el tratamiento de infarto agudo del miocardio, trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar, etc.

Valores deseables de la tasa normalizada (INR) de protrombina

INR	Condición
2.0 a 2.5	Profilaxis de trombosis venosa profunda
2.0 a 3.0	Tratamiento de trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar, infarto del miocardio, estenosis mitral, fibrilación auricular e isquemia cerebral transitoria
3.0 a 4.5	Tratamiento de recurrencias de trombosis venosa profunda tromboembolia pulmonar, injertos vasculares y válvulas cardíacas artificiales

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