Además,
el hecho de que numerosos carcinógenos (radiaciones, sustancias químicas,
virus, etc.) causan aberraciones cromosómicas apoya este concepto, pero
aún no se ha resuelto si la aneuploidía representa un evento primario o
secundario para la transformación maligna. Resulta interesante que individuos
con condiciones aneuploides desarrollan neoplasias con mayor frecuencia
que la población general como por ejemplo en la trisomía 21 (leucemia aguda
y tumores sólidos), en el 47,XXY (cáncer mamario y leucemia aguda) o en
la disgenesia gonadal mixta 45,X/46,XY (gonadoblastoma).
Síndromes de inestabilidad cromosómica
Los síndromes clásicos de inestabilidad cromosómica: anemia de Fanconi(AF),
ataxiatelangiectasia (AT), síndrome de Bloom y xeroderma pigmentoso, tienen
un patrón hereditario autosómico recesivo y presentan anormalidades estructurales
de los cromosomas, tales como: rupturas, puentes intercromosómicos, tétradas
y otras configuraciones anormales. Todas estas entidades tienen una expresión
clínica variable y un incremento en la frecuencia de neoplasias. En los
pacientes con (AF) se han detectado clonas celulares con aberraciones cromosómicas
inespecíficas, habiéndose sugerido que estas clonas tienen ventaja selectiva
in vivo y que su incremento gradual resultará en el desarrollo de leucemia.
En la (AT) se ha reconocido menor cantidad de aberraciones cromosómicas
que en la anemia de Fanconi y el síndrome de Bloon, aunque se ha observado
que los cromosomas 7 y 14 son los afectados con mayor frecuencia. La interrelación
e inestabilidad cromosómica y desarrollo de neoplasias ha sido documentada
ampliamente; sin embargo, el mecanismo íntimo de estos procesos aún es poco
claro. Además, estos pacientes cursan con inmunodeficiencias y no puede
descartarse que éstas también participen en la génesis de las neoplasias.
El síndrome de Bloom se caracteriza por la presencia de estructuras tetrarradiales
entre cromosomas homólogos y aumento de intercambio de cromátidas hermanas.
El xeroderma pigmentoso es el |
mejor
estudiado de estos padecimientos a nivel molecular, habiéndose reconocido
que ocurre por diferentes alteraciones en los mecanismos de reparación del
ADN dañado por luz ultravioleta. Existen 9 subtipos clínicos de la enfermedad
que incluyen formas cutáneas y neurológicas y corresponden a heterogeneidad
alélica y genética. Este modelo natural único conjunta factores genéticos,
bioquímicos y ambientales en la génesis de la transformación neoplásica.
Inmunodeficiencias
Las inmunodeficiencias condicionadas genéticamente: agamaglobulinemia de
Bruton, agamaglobulinemia tipo suizo, inmunodeficiencia combinada, síndrome
de Wiskott-Aldrich, deficiencia de IgA, síndrome de di George, etc.,tienen
un patrón de herencia mendeliano simple y la frecuencia de linfomas y leucemias
en niños y jóvenes es mucho mayor que en la población general.
ENFERMEDADES MENDELIANAS CON ELEVADA INCIDENCIA DE NEOPLASIAS
Existe una serie importante de padecimientos con diferentes patrones de
herencia (autosómico dominante, autosómico recesivo y recesivo ligado al
X) en los que se ha observado una frecuencia elevada de neoplasias bien
definidas, considerados como estados preneoplásicos. En estos padecimientos
se considera que la malignidad es el resultado de un efecto pleiotrópico
del gene mutante, o bien que la mutación funcione como el primer evento
o fenómeno de iniciación de la carcinogénesis, predisponiendo a las células
a un segundo evento que desencadena la neoplasia. Ambos mecanismos pueden
operar simultánamente en un mismo padecimiento. Las enfermedades que ejemplifican
mejor esta asociación y se consideran como padecimientos preneoplásicos
son: neurofibromatosis tipo I, poliposis familiar múltiple del colon, esclerosis
tuberosa, exostosis cartilaginosa múltiple, síndrome de Stein -Leventhal,
porfiria cutánea tarda, síndrome de Werner, albinismo, disgenesia gonadal
46,XY, etc. |