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PAC PEDIATRÍA-1 Tomo 5

Los nueve
miembros de la familia PAX se han agrupado en cuatro clases con base en similitudes
estructurales.

La familia de genes tumor supresor, está compuesta de genes que codifican proteínas que se localizan en diferentes compartimentos subcelulares, y que inhiben el
crecimiento celular por diferentes vías metabólicas.

Los genes Pax murinos han mostrado ser proto-oncogenes. Los PAX humanos han mostrado jugar un interesante papel en el desarrollo de neoplasias.
     Los nueve miembros de la familia PAX se han agrupado en cuatro clases con base en similitudes estructurales, ya que todos conservan una región de dominio de 128 aminoácidos (paired domain).
   Clase I. PAX 1 y 9. No se expresan en el SNC. PAX 1 se expresa en la parte del esclerotomo de los somitas y contribuye al desarrollo del esqueleto, sobre todo de las vértebras. PAX 1 se localiza en 20p11 y PAX 9 en 14q12-13.
    Clase II. PAX 3 y 7. Son los que se expresan más tempranamente durante el desarrollo embrionario. PAX 3 juega un papel importante en el desarrollo del tubo neural y de los músculos de las extremidades. Se localiza en 2q35 y su mutación produce el síndrome de Waardenburg. PAX 7 localizado en 1p36.2, posiblemente esté involucrado en el desarrollo de rabdomiosarcoma.
    Clase III. PAX 2, 5 y 8. PAX 5, localizado en 9p13, quizás sea el mejor estudiado; es un importante regulador del desarrollo de linfocitos B. PAX 5 se expresa en meduloblastomas y en astrocitomas, su expresión se correlaciona con el progreso de la malignidad: en astrocitomas coincide con la expresión de los oncogenes myc, fos y jun; pero correlaciona en forma inversa con la expresión del gen tumor supresor p53. PAX 2, localizado en 20p11, se ha asociado a un síndrome caracterizado por colobomas del nervio óptico, hipoplasia renal, proteinuria y reflujo vesicoureteral. PAX 2 y PAX 8, este último localizado en 2q12-14, se expresan en el mesénquima condensado antes de su diferenciación; se han encontrado expresados en el tumor de Wilms. Se ha sugerido que PAX 8 regule la expresión de

la adhesina N-CAM.
Clase IV. PAX 4 y 6. PAX 6, localizado en el cromosoma 11p13, se ha considerado como un gen clave en el desarrollo del ojo, ya que su mutación causa aniridia. PAX 4 se ha localizado en el cromosoma 7.

GENES TUMOR SUPRESOR (GTS)

La familia de genes tumor supresor, está compuesta de genes que codifican proteínas que se localizan en diferentes compartimentos subcelulares, y que inhiben el crecimiento celular por diferentes vías metabólicas. Los GTS están inactivos antes o durante la progresión del tumor, por lo que se considera que codifican para reguladores negativos de la proliferación. La mayoría son recesivos; además, la pérdida de su función requiere la inactivación secuencial de ambas copias: una germinal y la otra somática, como fue sugerido por Knudson. La caracterización inicial de los fenotipos heterocigotos y homocigotos, ha permitido conocer los mecanismos por los cuales los GTS participan en el desarrollo normal y cómo su pérdida contribuye a la tumorogénesis (Cuadro 4).
Tres GTS: RB, p53 y WT1 codifican proteínas nucleares involucradas directamente en la regulación de la transcripción o en su procesamiento. La proteína VHL puede influenciar la expresión génica por medio de su asociación con la proteína elongina, y de esta forma lograr elongación transcripcional. Al parecer la proteína DPC4 es la respuesta transcripcional al estímulo del factor de transformación ß(TGF-ß). La proteína codificada por el gen INK4A/MTSI (p16^INK4A) está directamente involucrada en la regulación del ciclo celular al inhibir el complejo de cilinas D: CDK.

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