Inmunopatología de los Trasplantes

Conviene resumir los aspectos sobresalientes de la respuesta inmune a los trasplantes de tejidos alogénicos y xenogénicos, en vista de que el nivel de complejidad antigénica de un tejido u órgano trasplantado de un ser humano a otro impone diferencias, no sólo cuantitativas, sino cualitativas con la respuesta inmune a antígenos puros o por lo menos más sencillos.

Por definición, los antígenos de trasplantes son los que afectan la supervivencia de los injertos intercambiados entre individuos genéticamente distintos, sean de la misma o de diferentes especies. En todas las especies de vertebrados estudiados hasta hoy los antígenos de trasplantes son muchos pero pueden dividirse en dos grupos: los "fuertes", que dependen del complejo principal de histocompatiblidad (CPH) y los "débiles", que forman varios sistemas. En receptores no inmunizados previamente, los antígenos del CPH son los que determinan la sensibilización del receptor y el rechazo del trasplante, mientras que los otros sistemas son secundarios; en cambio, cuando el receptor ya está inmunizado, los antígenos "débiles" adquieren una importancia igual o hasta mayor a la de los del CPH. Se sabe que el CPH humano, consiste en un grupo de genes ligados íntima mente y situados en el brazo corto del cromosoma 6; los antígenos de histocompatibilidad que codifican estos genes se conocen genéricamente como HLA y sus principales loci se denominan HLA - A, -B, -C, -DR, -DP, -DQ y -DZ. Estos sitios codifican series alelomorfas de antígenos localizados en la membrana celular de la mayoría de las células nucleadas del organismo. En la especie humana cuya reproducción es abierta y dado que la forma de herencia de los genes del CPH es autosómica codominante, la probabilidad de que dos individuos no gemelos homocigotos compartan los mismos antígenos HLA es casi nula; sin embargo, la dotación de antígenos HLA en un cromosoma paterno (haplotipo) suele heredarse como una unidad completa, lo que asegura que, en general, el producto hereda de sus dos padres una de sólo cuatro combinaciones posibles y cada uno de sus hermanos tiene 1/4 posibilidades de heredar la misma combinación de antígenos HLA.

Los mecanismos de sensibilización del receptor a los antígenos HLA del donador dependen de dos factores: 1) la relación genética entre donador y receptor y 2) la naturaleza de la conexión del injerto con la circulación del receptor. En relación con el segundo factor señalado existen tres formas distintas en que esta conexión puede establecerse: a) cuan do el aloinjerto es una suspensión celular que se inyecta directamente en el sistema vascular del receptor, como en las transfusiones sanguíneas o de médula ósea, el mecanismo de sensibilización es el transporte circulatorio de los elementos portadores de antígenos HLA del donador a los sitios donde se concentran las células in munes del receptor; b) otro grupo de trasplantes, como son los de piel o tejido endócrino, establecen conexiones vasculares con el receptor en la medida en que sus propios vasos se anastomosan con los del lecho en donde se encuentran, a través del misterioso proceso conocido como "inosculación" (la unión selectiva de arteriolas y vénulas del receptor con sus homólogas del tejido trasplantado); sin embargo, en estos casos el papel de los vasos linfáticos también podría ser importante; c) en los trasplantes donde las conexiones vasculares entre donador y receptor se establecen quirúrgicamente (riñón, pulmón, corazón, hígado) las células linfoides del receptor se ponen en contacto inmediato con las células nucleadas intravasculares y con las células endoteliales del donador.

Los dos efectores de la respuesta inmune, anticuerpos humorales y células sensibilizadas, participan en la reacción del receptor en contra de los antígenos del donador aunque la magnitud de su participación relativa en cada caso difiere de acuerdo con distintos factores, siendo los dos más importantes: el tipo de contacto entre los antígenos HLA del donador y el aparato inmune del receptor, y el estado de inmunización previa del receptor a los antígenos del donador. Por ejemplo, un alotrasplante de piel en un individuo no previamente sensibilizado a los antígenos HLA del donador se rechaza primariamente por la acción de linfocitos Tc, con escasa o nula participación de anticuerpos; en cambio, un segundo trasplante de piel del mismo donador al mismo receptor se rechaza en forma de "injerto blanco", lo que significa que ni siquiera llegan a establecerse anastomosis vasculares entre el aloinjerto y el huésped, debido a la violenta e inmediata acción de los anticuerpos humorales del receptor en contra de los antígenos HLA del donador. En aloinjertos realizados en humanos con fines terapéuticos la situación es habitualmente más compleja, debido a que se usan diversos agentes inmunosupresores (ciclosporina A, esteroides, azatioprina, globulina antitimocítica, radiación y otros más) que cambian en distintos grados y formas (no todas bien conocidas) la actividad de los efectores de la respuesta inmune contra el aloinjerto. Naturalmente, las células sensibilizadas del receptor actúan sobre los elementos portadores de los antígenos alogénicos del donador a través de los mecanismos inmunopatológicos citotóxicos descritos en párrafos anteriores, y lo mismo hacen los anticuerpos humorales dirigidos en contra de los mismos antígenos.

La inmunopatología del rechazo de los aloinjertos humanos se conoce mejor en el riñón, ya que es el órgano en el que se tiene más experiencia; por esta razón la descripción que sigue se basa en estudios de aloinjertos renales, aunque a juzgar por lo que se sabe del rechazo de aloinjertos de otros órganos humanos sólidos (corazón e hígado) los mismos principios generales son válidos. Se distinguen tres tipos generales de eventos inmunológicos y morfológicos en el rechazo de aloinjertos renales: hiperagudo, agudo y crónico. Difieren fundamentalmente en la velocidad de su instalación y en su histología, más que en su duración; además, no se excluyen mutuamente sino todo lo contrario, con frecuencia coinciden en la misma biopsia renal o aloinjerto extirpado.

El rechazo hiperagudo es por fortuna un evento muy raro; la catástrofe se observa sobre todo en mujeres multíparas y en individuos que reciben un segundo aloinjerto, o bien en caso de incompatibilidad entre el receptor y el aloinjerto en el sistema ABO sanguíneo. El fracaso del trasplante se hace evidente minutos después de la perfusión vascular: el aloinjerto aparece tumefacto, hinchado, moteado y blando, desde luego sin pulsaciones. El proceso es irreversible y si el órgano se deja in situ varios días, cuando finalmente se extirpa muestra trombosis venosa generalizada y necrosis extensa del parénquima. El aspecto microscópico varía según el momento de la evolución en que se obtenga la muestra: en las etapas inciales hay hemorragia masiva y necrosis isquémica, o bien leucostasis intensa en capilares glomerulares e intertubulares, con tumefacción y descamación de células endoteliales y necrosis ocasional de células musculares lisas en la media de los vasos de mayor calibre; posteriormente se observa trombosis generalizada y necrosis tubular con extensos depósitos de fibrina. El rechazo hiperagudo es causado por anticuerpos presentes en la circulación del receptor dirigidos en contra de los antígenos del CPH del donador; al restablecerse quirúrgicamente la circulación en el aloinjerto, los mencionados anticuerpos se combinan con los antígenos del CPH presentes en las células endoteliales de los vasos renales, fijan C y dañan a las células exponiendo la membrana basal subyacente y permitiendo la agregación y degranulación de las plaquetas, lo que activa el sistema de coagulación, con el depóstico local de fibrina y la formación de trombos.

El rechazo agudo generalmente se observa durante los primeros meses después del tras plante, pero puede ocurrir desde unos cuantos días depués de la operación. El episodio se caracteriza clínicamente por fiebre, leucocitosis, hipertensión arterial, proteinuria y disminución progresiva del volumen urinario, acompañada de insuficiencia renal. Histológicamente consta de dos componentes, vascular y celular, que participan en grado variable en distintos casos pero ambos siempre están presentes. El componente vascular es semejante al del rechazo hiperagudo pero mucho menos intenso; hay daño endotelial en arteriolas, capilares glomerulares e intertubulares y vénulas, y como consecuencia se observan arteriolitis y glomerulitis necrosante, con infiltración por leucocitos polimorfonucleares y por fibrina, hemorragia intersticial y trombosis. El componente celular es una nefritis túbulo-intersticial de gravedad variable, desde áreas focales de infiltración perivascular por células mononucleares hasta infiltración intertubular masiva con obliteración completa de la estructura tubular, de modo que el riñón semeja un órgano linfoide. Las células son linfocitos pequeños y medianos, macrófagos, inmunoblastos, células plasmáticas y otros elementos mononucleares. Estas células no están confinadas al espacio intertubular sino que penetran la membrana basal de los tubos y desplazan a las células tubulares o se introducen en su citoplasma. Los glomérulos son poco afectados por la infiltración celular. El componente vascular se explica igual que en el rechazo hiperagudo, o sea, anticuerpos circulantes en el receptor dirigidos en contra de los antígenos del CPH del donador, pero se desconoce la razón de la diferencia en intensidad de las lesiones y tamaño de los vasos afectados. El componente celular es la expresión de la inmunidad celular en contra del aloinjerto, pero la aparente preferencia por los tubos, de las células linfoides sensibiliza das, es difícil de explicar.

Clínicamente, el rechazo crónico se caracteriza por el deterioro lentamente progresivo de la función del aloinjerto, sin datos de rechazo agudo y generalmente a pesar de tratamiento inmunosupresor vigoroso. Actualmente es la forma más común de rechazo y sin embargo es la que menos se comprende. Histológicamente se observan alteraciones en vasos, glomérulos y túbulos de naturaleza muy distinta a las descritas en el rechazo agudo, aunque si ocurre un episodio de este último durante la evolución de un rechazo crónico, se observará una superposición de lesiones. Los cambios vaculares obliterativos característicos del rechazo crónico se encuentran en el 50% de los aloinjertos que sobreviven más de tres meses: inicialmente son focales pero con el tiempo se generalizan, de modo que constituyen la causa principal del fracaso del aloinjerto en los que duran más tiempo. Las lesiones ocurren en arterias interlobares principalmente, pero los vasos intrarrenales de todos los calibres pueden estar afectados: se trata de una hiperplasia fibroproliferativa del tejido conjuntivo subíntimo que produce obstrucción parcial o total de la luz, ruptura focal y pérdida de la lámina elástica interna (que también puede mostrar reduplicación en otros sitios), atrofia y fibrosis de la media y engrosamiento fibroso de la adventicia. Como consecuencia de esta vasculopatía obstructiva, los tubos renales sufren atrofia isquémica, lo que resulta en aproximación de los glomérulos entre sí y aumento aparente del tejido conjuntivo intertubular. Los glomérulos muestran cambios atribuibles al rechazo crónico desde seis meses hasta varios años después del trasplante, pero sólo se observan en el 30% de los casos: la lesión se denomina glomerulopatía del trasplante y consiste en ligera atrofia de las asas capilares con lobulación prominente, aumento en la matriz mesangial sin proliferación celular y depósito de material semejante al de la membrana basal en la pared de los capilares. La patogenía de estas alteraciones es desconocida.