Inmunopatología de los Tumores

Las diferencias de comportamiento que son características de las neoplasias pueden ser detectadas por el aparato inmunológico. Sin embargo, la detección de diferencias no implica necesariamente la destrucción del elemento extraño, aun cuando se asocien con el comportamiento anormal; el resultado último de la respuesta inmunológica a los antígenos tumorales está determina do por un gran número de contingencias, que a su vez son variables a través del tiempo.

ANTÍGENOS ESPECÍFICOS DE TUMORES HUMANOS

El suero de algunas enfermas con cáncer mamario tiene anticuerpos que reaccionan con la superficie de las células neoplásicas establecidas in vitro. Además, en los mismos sueros se han demostrado complejos inmunes y se ha sugerido que están formados por los anticuerpos y los antígenos específicos contra los que están dirigidos.

Uno de los antígenos específicos de tumores humanos mejor conocido es el antígeno carcinoembrionario (ACE), una gliocoproteína de peso molecular aparente de 180,000 daltones con 60% de carbohidratos, detectado cuando se inmunizaron conejos con extractos de cáncer del colon y cuyos anticuerpos reaccionan con colon embrionario normal pero no con colon normal adulto. Aunque el suero de pacientes con distintos tipos de tumores malignos, como páncreas, pulmón, mama, hígado, colon y recto, muestra niveles elevados de ACE, la proporción de sujetos normales que también tienen los mismos niveles de ACE es demasiado grande como para usarlo como una prueba diagnóstica. En cambio, las determinaciones seriadas de ACE en un mismo paciente pueden usarse para monitorear los efectos del tratamiento y detectar la recurrencia del tumor. Ya se han preparado anticuerpos monoclonales contra células de cáncer del colon y también contra ACE purificado.

LA RESPUESTA INMUNE A LOS ANTÍGENOS TUMORALES

El interés en la respuesta inmune a los antígenos tumorales se remota a Jensen y a Ehrlich, a principios de este siglo, pero en las últimas décadas ha experimentado un renacimiento gracias a los avances de la inmunología. La promesa de inmunoterapia específica y efectiva todavía no se cumple y en la actualidad parece un poco más alejada que hace unos años, en vista de la complejidad insospechada de la interacción inmunológica entre el tumor y su huésped. Reservas semejantes se tienen sobre imunodiagnóstico de los tumores y hasta el alguna vez triunfante concepto de "vigilancia inmunológica" ya no se acepta universalmente como la explicación biológica de la existencia de la respuesta inmune

• Efectores de la respuesta inmune

Las células neoplásicas no son reconocidas como tales por el aparato inmunológico, sino sólo como portadoras de moléculas antigénicas, muy probablemente en su membrana. Tal reconocimiento resulta en la generación de todos los efectores de la respuesta inmune, pero la interacción con los antígenos dependerá, como ya se mencionó antes, de numerosas contingencias. Por ejemplo, la destrucción de células tumorales por anticuerpos citotóxicos sólo ocurre cuando se satisfacen dos condiciones: 1) los anticuerpos deben tener libre acceso a las células neoplásicas y 2) tales células deben poseer los antígenos específicos adecuadamente expuestos en su superficie. Estas dos condiciones se cumplen en forma ideal en las leucemias experimentales producidas por virus. En cambio, los anticuerpos dirigidos en contra de antígenos tumorales presentes en la superficie de células de neoplasias epiteliales sólidas que no circulan, o que poseen baja densidad de antígenos, o que han perdido tales antígenos por completo, tienen poco o ningún efecto en la viabilidad o el crecimiento de la neoplasia. Sin embargo, pueden influir en otros aspectos del tumor; por ejemplo, se ha demostrado que la frecuencia de metástasis es menor en animales con niveles elevados de anticuerpos antitumorales en la circulación y también que estos niveles evitan la formación de metástasis pulmonares cuando se inyectan células neoplásicas en el torrente sanguíneo, pero en cambio son incapaces de suprimir el crecimiento del mismo tumor si se inyecta subcutáneamente. Finalmente, los anticuerpos humorales son inefectivos cuando se supera una cierta dosis crítica de células neoplásicas. Esta última observación es importante para el concepto clínico de "carga" tumoral, que se menciona en la sección sobre tratamiento del cáncer por medios inmunológicos.

La inmunidad adoptiva contra tumores experimentales se puede transferir pasivamente mucho mejor con linfocitos que con suero. Cuando las células neoplásicas se mezclan in vitro con linfocitos inmunes antes de inyectar las en un animal singénico, la responsable de la inmunidad es la población de células T. Por ejemplo, en el sarcoma producido por metilcolantreno, en el ratón, las células T que confieren inmunidad también son responsables de la producción de mediadores que activan a los macrófagos y a las células NK. Con un modelo diferente de tumor experimental se ha demostrado que la transferencia pasiva de linfocitos T inmunes destruye a la neoplasia siempre y cuando se eliminen las células T supresoras por medio de ciclofosfamida. En otros modelos experimentales las células neoplásicas recubiertas por anticuerpo (IgG) son destruidas in vitro por diferentes tipos de células efectoras, todas ellas con receptores del fragmento Fc del anticuerpo (leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y células NK). Tal observación sugiere que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos puede desempeñar un papel en la resistencia a los tumores in vivo.

Los macrófagos de animales normales no son citotóxicos in vitro en contra de una variedad de células tumorales, pero cuando provienen de animales infectados con microorganismos intracelulares, sí revelan citotoxicidad y el mismo efecto se observa con macrófagos activados por lipopolisacáridos o por algunas citocinas. Esta citotoxicidad no es específica pues se manifiesta contra diferentes líneas de células neoplásicas pero no en contra de sus contrapartes normales, y es diferente de la expresada por macrófagos activados provenientes de animales inmunizados con células de linfoma irradiadas, que está dirigida exclusivamente en contra del mismo linfoma.

El mecanismo por el que los macrófagos activados destruyen a las células tumorales requiere contacto íntimo entre los dos elementos pero no incluye a la fagocitosis. Por medio de marcas no degradables y no tóxicas en los lisosomas secundarios, se ha demostrado en ciertos modelos in vitro que el macrófago y la célula neoplásica fusionan sus membranas plasmáticas y a continuación el macrófago transfiere el contenido de sus liso somas al citoplasma de la célula tumoral. La inmunopotenciación de animales experimentales por medio de agentes capaces de aumentar la actividad citotóxica de los macrófagos in vitro, resulta en reducción de la frecuencia o retraso en la aparición de neoplasias inducidas químicamente. Tal inmunopotenciación se ve abolida por la administración de sustancias tóxicas para los macrófagos, como carragenina, partículas de sílice o sales de oro. Cuando se estimulan los macrófagos del ratón con adyuvante completo de Freund, se reduce la frecuencia de ciertos tumores espontáneos y aumenta la resistencia al implante de neoplasias singénicas. Los macrófagos derivados de estos animales revelan aumento en su capacidad para destruir células neoplásicas in vitro y para inhibir el crecimiento de los mismos tumores in vivo. Estas y otras muchas observaciones experimentales forman la base para el uso de inmunopotenciación inespecífica como adyuvante en el tratamiento de ciertos tumores humanos. El bacilo de Calmette -Guerin (BCG) ha sido uno de los agentes inmunopotenciadores más ampliamente empleados con estos propósitos, aunque los resultados de diversos esquemas de administración aún dejan mucho que desear.

Las células NK se han identificado en bazo, ganglios linfáticos, médula ósea y sangre periférica de muchas especies animales diferentes, incluyendo al hombre. Son muy diferentes de los linfocitos T citotóxicos y de los macrófagos activados. Las células NK se desarrollan normalmente en ratones congénitamente atímicos (nu/nu), así como en ratones timectomizados neonatalmente. Las células NK reconocen y destruyen in vitro una amplia variedad de células tumorales, de células infectadas por virus y hasta algunas células normales. Debido a esta aparente inespecificidad, algunos autores prefieren no incluirlas en el catálogo de efectores antitumorales de la respuesta inmune.

• "Vigilancia" inmunológica contra los tumores

La teoría de la vigilancia inmunológica postula que los efectores inmunes se desarrollan como un mecanismo para reconocer y destruir células autólogas portadoras de marcadores extraños o ajenos, como son las células neoplásicas, portadoras en muchas ocasiones de antígenos tumorales específicos. Para actuar con eficiencia, la vigilancia inmunológica debe ser capaz de reconocer y reaccionar contra antígenos tumorales de las clonas nuevas que hayan alcanzado un tamaño crítico, más allá del cual ya no tendría fuerza como mecanismo de control.

La idea de la vigilancia inmunológica es tan atractiva y ha sido presentada tan elocuentemente por Burnet, que uno está tentado a aceptarla como evidente. Sin embargo, los problemas surgen cuando se trata de demostrarl a experimentalmente. Las dos predicciones principales de la hipótesis de la vigilancia inmunológica son: 1) la deficiencia o eliminación de la competencia inmunológica debería aumentar la frecuencia de todos los tumores en los sujetos así afectados, en comparación con los controles apropiados, es decir, individuos de la misma edad y sexo pero con respuesta inmune normal; 2) la inmunopotenciación debería tener el efecto opuesto, o sea una disminución aparente en la frecuencia de todos los tipos de tumores. En animales experimenta les, ninguna de las dos predicciones se ha cumplido en forma satisfactoria. Muchos, pero no todos los animales inmunodeficientes, muestran aumento en la frecuencia de neoplasias con una definitiva predilección por linfomas y leucemias, lo que se explica mejor como consecuencia de infecciones virales y no como fracaso de la vigilancia inmunológica. Los ratones congénitamente atímicos (nu/nu) no poseen linfocitos T y sin embargo muestran la misma frecuencia de tumores que los ratones normales. No es raro que si se inyecta una dosis muy baja de células neoplásicas se desarrollen más tumores (no menos) que cuando la dosis es mayor; esta observación llevó a postular la hipótesis del "sneaking through" , según la cual unas cuantas células neoplásicas con tienen demasiado poco antígeno como para sensibilizar al huésped, de modo que cuando se desarrolla una respuesta inmune significativa la neoplasia es ya tan grande que se escapa a la potencialidad del sistema inmunológico. Aunque el "sneaking through" también es una hipótesis, la observación en que se basa no hubiera sido posible si la vigilancia imunológica estuviera funcionando. Finalmente, el modelo natural del SIDA parece también descartar la hipótesis de la existencia de tal mecanismo de vigilancia ya que, en estos individuos que han perdido su capacidad in munológica, si bien sí se observa una mayor frecuencia de tumores malignos, estos son de nuevo , preferentemente, linfomas y el ya comentado sarcoma de Kaposi, en quienes la existencia de una etiología viral está casi documentada; si la sola inmunodeficiencia de los pacientes con SIDA los pusiera en mayor riesgo de padecer enfermedades neoplásicas en general, deberíamos observar en ellos una mucha mayor frecuencia (como ocurre con el sarcoma de Kaposi) de las neoplasias comunes (cervix uterino, colon, mama, estómago, próstata) en sujetos sin inmunodeficiencia.

La segunda predicción, que la inmunopotenciación debería disminuir la frecuencia de todos los tumores, también ha proporcionado datos ambivalentes; por ejemplo, el BCG inhibió el crecimiento tumoral en 45% de sarcomas murinos inducidos químicamente, no lo afectó en otro 45% y posiblemente lo facilitó en el 10% restante. Cuando el trata miento con BCG se inicia después de que el tumor ya sea una masa palpable general mente estimula, en lugar de inhibir, su crecimiento, excepto cuando se administra localmente por inyección intratumoral. Sin embargo, para cada experimento negativo es posible citar otro positivo, y para cada uno de los argumentos en contra de la vigilancia inmunológica hay también un contra-argumento: por ejemplo, los animales experimentales no sobreviven el tiempo necesario para revelar el aumento en frecuencia de todos los tipos de tumores; los ratones atímicos no tienen linfocitos T pero en cambio sus células NK están completamente desarrolladas; para cada tumor que hace "sneaking through" puede haber docenas que no lo logren; la inmunopotenciación funciona dentro de ciertos límites impuestos por la antigenicidad de las células neoplásicas, la carga de tumor, la accesibilidad de efectores de la respuesta inmune a los antígenos tumorales, etc., y además es poco relevante a la vigilancia inmunológica que se refiere a la emergencia de los tumores y no a la inmunoterapia de neoplasias establecidas.

El hecho de que la vigilancia inmunológica sólo puede demostrarse experimental mente en ciertas situaciones no ha enfriado a sus partidarios. Algunos han señalado que aproximadamente el 25% de los sujetos que alcanzan la edad adulta en el mundo occidental desarrollan alguna forma de neoplasias, dejando el 75% restante protegido de tales padecimientos por la vigilancia inmunológica; además, existen casos raros pero adecuadamente documentados de desaparición espontánea de tumores de distintos tipos; también algunos de los tumores que involucionan y muchos de los de crecimiento lento y mejor pronóstico se encuentran densamente infiltrados por linfocitos . En pocos casos se ha observado que la administración local de BCG en melanomas de la piel se acompaña de regresión no sólo del tumor inyectado sino de algunos nódulos satélites situados a cierta distancia del primario. Naturalmente, todas estas observaciones se refieren más bien al posible efecto de la respuesta inmune en neoplasias establecidas que a la vigilancia inmunológica.

En una revisión publicada en 1982, Thomas señaló: "Naturalmente, lo que se necesita es una serie de experimentos en el hombre, planeados y ejecutados para responder a la pregunta que automáticamente surge: ¿que pasaría si se elimina el putativo mecanismo de defensa representado por la inmunidad celular en seres humanos? ¿se alterarían la frecuencia y la evolución clínica del cáncer?. De hecho, estos experimentos ya han sido hechos y se continúan hasta hoy... Distintos tumores malignos ocurren con frecuencia asombrosa en sujetos que han recibido aloinjertos de riñón y de corazón en años recientes, y la única explicación plausible para ello es el uso obligatorio y rutinario de drogas inmunosupresoras".

En 143 pacientes con trasplante de corazón que sobrevivieron tres o más meses, 10 desarrollaron neoplasias malignas: 6 linfomas, 3 carcinomas y 1 leucemia aguda. Entre el 5 y el 7% de los sujetos trasplantados con riñón tuvieron algún tumor maligno en los siguientes tres o cuatro años; la edad promedio fue de 38 años, indicando que la frecuencia de cáncer fue extraordinariamente elevada. En 432 alotrasplantados de riñón se demostraron 453 neoplasias malignas, lo que significa que en 21 pacientes hubo más de un tumor; el 65% fueron carcinomas, o sea, tumores malignos epiteliales, mientras que el resto fueron leucemias y linfomas. En cambio, ya se ha mencionado que en el SIDA 1 de cada 3 pacientes desarrolla sarcoma de Kaposi o linfomas, y sólo ocasionalmente se ha seña lado la presencia de otros tipos de neoplasias; en este último caso, la asociación con infecciones virales se parece mucho más a lo que ocurre en las inmunodeficiencias inducidas en animales experimentales.

La inmunopotenciación se ha estudiado en el hombre siguiendo la frecuencia de leucemias en poblaciones vacunadas con BCG y sus respectivos controles no vacunados. En un estudio de este tipo se compararon las muertes por leucemia en sujetos vacunados con BCG antes de los 15 años de edad y se encontró que entre los niños vacunados era la mitad de las ocurridas entre niños no vacunados. Aunque hay otros estudios con resultados semejantes, también existen problemas de diseño e interpretación de los datos que deben aclararse en otros estudios prospectivos. Pero si éstos datos se confirman, existe la posibilidad de disminuir la frecuencia y la mortalidad de leucemia de dos a siete veces por me dio de un procedimiento sencillo y que además también confiere cierto grado de protección contra la tuberculosis, por lo menos en países como México, donde la infección es un problema grave de salud pública.

• Inmunoevasión de los tumores

En la interacción entre la respuesta inmune y las células neoplásicas, estas últimas pueden ser todo menos pasivas y estúpidas. Aparentemente, los tumores siguen algunas de las estrategias adoptadas por los parásitos para evadir los efectores de la respuesta inmune. A continuación se mencionan algunas de ellas.

a) Inmunoselección. La mayor parte de las neoplasias se derivan de la transformación de una sola célula y por lo tanto representan una clona; sin embargo, las células pertenecientes a esta clona no se mantienen idénticas entre sí. Conforme el tumor crece, la población celular se transforma en una mezcla heterogénea de subclonas diferentes. Cuando los cambios de una subclona resultan en la disminución de su antigenicidad, las células afectadas están en ventaja frente a la presión de selección ejercida por la respuesta inmune del huésped contra la población total de células tumorales. Una variante interesante de inmunoselección es la observada en forma de diferencias antigénicas significativas entre un fibrosarcoma experimental, inducido químicamente, y sus metástasis. La inmunización de ratones con células irradiadas del tumor metastásico lo protege contra la inoculación posterior de esas mismas células vivas pero no en contra de las del tumor primario. Este resultado sugiere que los antígenos expresados por las células metastásicas son diferentes a los poseídos por el tumor primario, aunque ambos son igualmente antigénicos.

b) Inmunomodulación. La pérdida temporal o transitoria de antígenos específicos como consecuencia de exposición a anticuerpos se conoce como inmunomodulación. Los antígenos desaparecen de la superficie celular después de haberse colectado en un solo sitio de la membrana celular ("capping"), sea por endocitosis o por desprendimiento.

c) Factores bloqueadores. Los complejos antígeno-anticuerpo que se desprenden de la superficie de las células neoplásicas durante la inmunomodulación pudieran ser los responsables de este fenómeno de bloqueo, descrito como la capacidad del suero de pacientes con enfermedades neoplásicas, de inhibir la destrucción in vitro de células tumorales por linfocitos T citotóxicos.

d) Estímulo de linfocitos T supresores . En ciertos ratones portadores de neoplasias inducidas químicamente se ha de mostrado la presencia de céulas T supresoras específicas para el tumor.

También se han detectado apenas 24 horas después de la implantación subcutánea de sarcomas inducidos por metilcolantreno. La transferencia pasiva de células Ts puede suprimir el rechazo de dosis inmunogénicas de células neoplásicas cuando se administran simultáneamente (o hasta 5 días después) con el tumor.

e) Facilitación. El descubrimiento de este fenómeno debería haber detenido en seco muchos intentos entusiastas y bien intencionados (pero generalmente ignorantes), de usar a la respuesta inmune como tratamiento del cáncer humano. En resumen, cuando a los animales se les inocula primero con células neoplásicas inactivadas por irradiación, por luz ultravioleta o por fijación química y, posteriormente, se les inyectan células vivas del mismo tumor, el resultado habitual es la promoción del crecimiento neoplásico. Este efecto, descorazonador pero muy real, está mediado por una clase especial de anticuerpos que actúan en las células neoplásicas o en los efectores inmunes.

f) "Sneaking Through" Este fenómeno ya ha sido mencionado y consiste en el favorecimiento del crecimiento neoplásico por una respuesta inmune débil. Con algunos tumores murinos, la facilitación puede producirse con una dosis previa de células neoplásicas inactiva das, menor a la necesaria para inducir resistencia.

INMUNODIAGNÓSTICO

Existen dos formas como la respuesta inmune puede contribuir al diagnóstico de los tu mores: una es a través de la demostración de inmunidad tumoral y la otra es por medio de la identificación inmunológica de marca dores de células neoplásicas. Para ejemplificar el primer caso tenemos la gran frecuencia y los elevados títulos de anticuerpos en contra del virus herpes simple tipo 1 y 2 (predomina el último) en carcinoma del cuello uterino, contra el virus de Epstein-Barr en el linfoma de Burkitt y en el carcinoma nasofaríngeo, contra el virus citomegálico y el herpes virus tipo 6 en el sarcoma de Kaposi, o contra el virus B de la hepatitis en el hepatocarcinoma; en todos estos casos el efector inmune detectado es el anticuerpo dirigido en contra de antígenos virales, pero las neoplasias probablemente están causadas por el virus. Aunque se han identificado anticuerpos contra antígenos de melanomas y de sarcomas osteogénicos, estos son específicos de tumores individuales y no pueden usarse para establecer la presencia precoz de neoplasias del mismo tipo ya que no dan reacciones cruzadas.

Los marcadores de ciertas neoplasias son productos de las células tumorales lo suficientemente distintos en cantidad y en calidad de los de células normales como para indicar su presencia. Muchos de estos productos se denominan antígenos, aunque so lamente funcionan como tales cuando se inyectan en otras especies; la gran mayoría no son inmunogénicos en el hombre o en el animal portador del tumor. Los productos que se secretan a la sangre son los mejores marcadores; algunos ejemplos son las Ig monoclonales en el mieloma múltiple, la a-fetoproteína en hepatocarcinomas y otras neoplasias como teratocarcinomas con componente embrionario y el antígeno carcinoembrionario (ACE) en carcinomas del colon y otras neoplasias. El cuadro 5 resume los marcadores tumorales que se emplean con mayor frecuencia en la clínica.

En cualquier prueba diagnóstica hay que distinguir tres características distintas: sensibilidad y especificidad nosográficas, y valor predictivo. La sensibilidad nosográfica es la proporción de sujetos enfermos detectados por la prueba (positiva o anormal); la especificidad nosográfica es la proporción de sujetos sanos detectados como tales por la prueba (negativa o normal), y el valor predictivo (positivo o negativo) es la probabilidad, expresada como porcentaje, de que el resultado catalogue a un individuo correctamente, como afectado o no por una determinada enfermedad. El valor predictivo de una prueba no es, a diferencia de su sensibilidad y especificidad nosográficas, una característica intrínseca de la misma, sino que se ve importantemente impactada por la prevalencia de la enfermedad en la comunidad en que se aplique la prueba; así, el valor predictivo de un resultado negativo de una prueba para detectar carcinoma de próstata, será mayor en una comunidad en que la prevalencia de la enfermedad es muy baja, pues el riesgo de falsos negativos es menor; de manera análoga, el valor predictivo de un resultado positivo será más alto en una población en donde la prevalencia de la enfermedad es mayor, pues la probabilidad de un resultado falso positivo es necesariamente más baja. Quizá el estudio más extenso del uso de un marcador para el diagnóstico de un tumor ha sido el realizado con el radioinmunoensayo del ACE. En este trabajo colaborativo se examinaron 35,000 muestras de plasma de más de 10,000 pacientes y sujetos sanos en aproximada mente 100 instituciones. Aunque la conclusión de este estudio es que la prueba es de valor en el diagnóstico y manejo de enfermos con cáncer, el análisis independiente de los mismos datos reveló una sensibilidad de sólo 72% en casos de carcinoma de colon confirmados por biopsia ; además se obtuvieron 57 resultados positivos en pacientes sin cáncer pero con enfisema pulmonar y 65 en alcohólicos sin neoplasia. La especificidad de la prueba fue en general baja, en vista de que hasta el 20% de enfermedades no neoplásicas son también positivas y los sujetos sanos pero fumadores también son positivos ; finalmente, el valor predictivo fue extremadamente bajo (29%) considerando una sensibilidad del 72% y una especificidad del 80% cuando se aplica a una población con una prevalencia elevada de cáncer de colon.

En la actualidad el uso de anticuerpos monoclonales está ampliando la variedad de antígenos que pueden usarse como marcadores tumorales. Uno de los ejemplos recientes que cumple casi con las características de una prueba diagnóstica ideal es el antígeno específico de próstata (PSA), una proteasa de serina de origen prostático cuyos niveles séricos aumentan considerablemente en pacientes con carcinoma de próstata pero no en pacientes con hipertrofia prostática benigna. Dado que el sistema de cuantificación de PSA está muy bien estandarizado y que todas las compañías que fabrican reactivos para su determinación se han calibrado con un material universal, es posible hablar de unidades para la toma de decisiones; así, en pacientes con niveles séricos de PSA iguales o por debajo de 4 ng/mL la probabilidad de que exista carcinoma de próstata es menor del 10%, mientras que en los pacientes con niveles de 10 ng/mL o mayores, la probabilidad es del 70% (y aumenta conforme aumentan los niveles del PSA). En pacientes con niveles de 4.1 a 9.9 ng/mL está indicado hacer biopsias por aspiración en cuatro cuadrantes. Los resultados de estudios multicéntricos indican que las biopsias de pacientes con niveles de PSA entre 4.4 y 9.9 ng/mL revelan hipertrofia prostática benigna en el 74% de los casos y carcinoma de la próstata en el 26% restante; de estos, además, el 78% tienen enfermedad confinada, que se comprueba al realizarse la prostatectomía radical.

INMUNOTERAPIA

En animales experimentales se han desarrollado tres procedimientos generales para modificar la respuesta inmune a las neoplasias: estímulo inespecífico de los mecanismos efectores (inmunopotenciación); inmunización activa o pasiva y eliminación de factores bloqueadores.

a) Inmunopotenciación. Se ha realizado experimentalmente por medio de diferentes agentes como BCG, levamisol, C-parvum, interferón, hormonas tímicas, etc. La literatura en este campo es inmensa y en ella pueden encontrarse con facilidad modelos experimentales en los que la inmunopotenciación con alguno de los agentes mencionados ha retrasado la aparición, disminuido la incidencia, inhibido el desarrollo o inducido la regresión de tumores malignos, casi siempre producidos por virus o sustancias químicas. Sin embargo, hay que tener cuidado porque también existen modelos en los que la inmunopotenciación ha resultado en promoción del crecimiento de los tumores. Los distintos agentes actúan a diferentes niveles de la respuesta imune y el resultado está probablemente mediado por macrófagos, células NK o ambas.

En el hombre también se han probado diferentes formas de inmunoterapia. La inmunopotenciación con BCG o algunos de sus derivados, se ha usado en distintos tumores como melanoma, leucemia linfoblástica y otras formas de leucemia, linfomas, carcinoma mamario, de colon y recto, broncogénico, etc. En el melanoma la administración intralesional parece ser la más efectiva; en el carcinoma broncogénico, los pacientes en tumor en estadio I que recibieron BCG intrapleural cinco días después de la resección mostraron menor frecuencia de recurrencias. En el carcinoma superficial de vejiga urinaria, la administración intravesical de un cepa específica de BCG llamada Tice, ha mostrado ser de mayor utilidad y menor toxicidad que el empleo de quimioterapia intravesical con diversos fármacos. El interferón se está usando en la actualidad en varios tipos de tumores también con distintos resultados.

b) Inmunización activa o pasiva . En vista de que los tumores espontáneos en animales son poco inmunogénicos se ha intentado acoplar antígenos potentes a las células neoplásicas ("heterogenización") para aumentar la respuesta inmune a los antígenos tumorales. El modelo que mejor ha trabajado es el que acopla tuberculina a las células neoplásicas por medio de concanavalina A; los animales vacunados con BCG reaccionan con potentes respuestas inmunes a la inyección de las células heterogeneizadas con tuberculina. También se han acoplado drogas citotóxicas, como la c iclofosfamida y la doxorrubicina, o toxinas como la ricina, a anticuerpos específicos dirigidos contra antígenos tumorales creando una "bala mágica" que conserva la especificidad el anticuerpo al mismo tiempo que aumenta muchas veces su citotoxicidad. La inyección intravenosa de macrófagos singénicos en ratones con metástasis ganglionares y pulmonares resulta en disminución significativa de la carga tumoral. En cambio, la administración de agentes tóxicos para los macrófagos, como carragenina o sílice, aumenta la frecuencia de las metástasis, tanto espontáneas como inducidas, en animales experimentales. Además, si se inyectan linfocinas encapsuladas en liposomas o bien el compuesto N-acetil-L-alanil-D-isoglutamina, que es un potente activador de los macrófagos, se produce destrucción significativa de metatásis pulmonares de melanoma del ratón producidas por inyección intravenosa de células tumorales.

En los humanos, la administración de células LAK (de las siglas en inglés Lymphokine Activated Killers), que no son otra cosa que células NK autólogas expuestas ex vivo a IL-2 humana e incubadas durante 48 horas antes de su reinfusión, fue una forma de inmunización pasiva que despertó mucho entusiasmo hace algunos años, pero que en los últimos ha decaído al ampliarse la experiencia con su empleo.

c) Eliminación de factores bloqueadores . Para eliminar de la circulación a los factores bloqueadores que impiden el ataque inmunológico a las células neoplásicas, se ha intentado pasar el plasma por columnas de proteína A de estafilococo (que fija la IgG) y volverse a inyectar por vía intravenosa al animal. Ese procedimiento tiene efectos dramáticos e inmediatos en el crecimiento del cáncer mamario en el perro, pero los beneficios son tan rápidos que es poco probable que se deban a la eliminación de los factores bloqueadores. El método también se ha usado en la leucemia felina, con el mismo éxito. La eliminación de factores bloqueadores por plasmaféresis o pasando el plasma por columnas de proteína A se ha intentado en el hombre en un caso de carcinoma de colon y en varios casos de carcinoma mamario con resutados inicialmente muy halagadores, pero que requieren confirmarse mediante experiencias más amplias.