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El tratamiento general de las intoxicaciones se lleva a cabo en tres fases consecutivas principales: el manejo de la emergencia en el sitio donde ocurrió la intoxicación (fase de emergencia); la aplicación de medidas generales, sintomáticas y de sostén para salvar la vida del paciente,
| Las medidas generales de tratamiento en todas las intoxicaciones comprenden tres fases obligatorias: la de emergencia, la de apoyo vital y la de detoxificación. |
Para los fines de este libro, se hará la descripción de los principales fármacos empleados para el tratamiento específico de algunas intoxicaciones. Es de destacar que se trata de medicamentos en general muy eficaces aunque desafortunadamente su número es limitado por lo que, salvo algunas excepciones, no sustituyen a las dos fases de emergencia y de apoyo vital.
| En años recientes, han ocurrido cambios trascendentes sobre la manera de utilizar el carbón activado. Se considera como el redescubrimiento de un compuesto secular que cumple con el sueño de los toxicólogos: un antídoto casi universal. |
Carbón activado, antídoto casi universal.
El carbón activado se obtiene de la pirólisis de diversos materiales
orgánicos como madera, pulpa, hueso, almidón, lactosa, sacrosa y cáscara
de coco.
Se "activa" sometiendo el carbón a corrientes de aire o vapor de agua calentadas a temperaturas elevadas (600-900°C), con lo que se fragmentan los gránulos de carbón incrementando así su superficie de adsorción que para el carbón activado disponible es de 950 m2/g aun cuando existen productos con superficies de 2000 a 3000 m2/g y que por tal motivo se les designa como "super-activados". A través de fuerzas de unión de van der Wall pueden unirse a una gran cantidad de moléculas químicas que al ser adsorbidas se inactivan y se eliminan unidas al carbón. Por muchos años se utilizó al carbón activado en dosis única después del lavado gástrico, extrayéndolo a través de la misma sonda con los remanentes del tóxico. En años recientes ha ocurrido un cambio trascendente en la forma de utilizar este agente, lo que ha llevado a considerar que se trata del redescubrimiento de un compuesto secular que cumple con el sueño de los toxicólogos: contar con un antídoto casi universal.
Técnica de la diálisis gastrointestinal mediante la administración
de dosis repetidas de carbón activado
El término "diálisis gastrointestinal" se acuñó al
comparar el efecto del carbón activado con la administración de albúmina
durante la diálisis peritoneal, con lo que se incrementaba de manera importante la
excreción de los tóxicos. El procedimiento ha demostrado ser eficaz en la
depuración no renal de numerosos tóxicos y sus metabolitos, particularmente
cuando siguen circulación enterohepática, misma que al ser bloqueada evita su
reabsorción y por lo tanto que continuen ejerciendo sus efectos adversos. El
método se aplica a múltiples medicamentos, compuestos químicos diversos,
hongos y plantas venosas. En el cuadro 2 se anotan ejemplos de estos agentes tóxicos en
los cuales la diálisis gastrointestinal ha mostrado su utilidad.
| Cuadro 2. Ejemplos de tóxicos que se depuran eficazmente mediante diálisis gastrointestinal con dosis repetidas de carbón activado | |
| Fármacos: | Acetaminofén, antiinflamatorios no esteroideos, aspirina (y otros salicilatos), benzodiacepinas, carbamazepina, cloroquina, cloropropamida, ciclosporina, dapsona, dextropropoxifeno, digitoxina, digoxina, difenhidramina, difenilhidantoinato, efedrina, fenilbutazona, fenilpropanolamina, fenobarbital, gentamicina, imipramina (y otros antidepresores tricíclicos), metamizol (dipirona), metotrexate, nadolol, piroxicam, pseudoefedrina, propranolol, quinina, teofilina, tobramicina, valproato y vancomicina. |
| Químicos: | Insecticidas orgánico-fosforados, paraquat, raticidas warfarínicos, fosfato de zinc, alfa-cloralosa, sulfato de talio. |
| Hongos: | Amanita vera, A. virosa, A. phalloides. |
| Otros: | Diversas plantas venenosas |
El empleo de la N-acetilcisteína como antídoto preventivo, se fundamenta en el
conocimiento de la farmacología del acetaminofén y las alteraciones que causa en
casos de sobredosis (Fig. 2).
| La N-acetilcisteína es no sólo el antídoto de elección en la intoxicación por acetaminofén (paracetamol) sino que parece prometedor en otras situaciones como son la prevención de los síndromes tardíos en las intoxicaciones por monóxido de carbono e insecticidas orgánicofosforados. |
La administración de N-acetilcisteína da lugar a la formación de cisteína, precursora del glutatión, incrementándose los niveles depletados de éste último conjugándose el metabolito activo libre para así prevenir la necrosis hepática. Los mejores resultados se obtienen cuando la N-acetilcisteína se administra en las siguientes 12-24 horas que siguen a la sobredosis de acetaminofén lo que en general previene la necrosis. Hasta las 36 horas contribuye a disminuir la mortalidad por esta intoxicación aun en 50% y después de este tiempo su utilidad es mínima y la mortalidad se eleva a 80-100% de los casos.
La N-acetilcisteína se presenta en ámpulas con 0.4 g de principio activo para uso en aerosol (¡ parenteral!). Como antídoto se administra por la vía oral a dosis inicial de impregnación de 140 mg/kg, y de mantenimiento de 70 mg/kg cada 4 horas hasta completar 17 dosis. En pacientes hospitalizados se administra a través de sonda nasogástrica y en los ambulatorios se diluye en líquidos endulzados para contrarrestar su mal sabor.
El antídoto en general es bien tolerado y ocasionalmente se han descrito algunos efectos secundarios moderados como eritema cutáneo transitorio o gastroenteritis, que no son indicaciones para suspenderlo. Aun cuando en un principio fue motivo de controversia, en el momento actual se considera útil su administración aun si hay manifestaciones de encefalopatía. Es importante tener en mente que dada la gravedad de esta intoxicación, en casos de duda es preferible administrar el antídoto.
En el momento actual, además de ser considerado el antídoto de elección
en la intoxicación por acetaminofén, la N-acetilcisteína se ha empleado al
parecer con resultados prometedores en el tratamiento de otras intoxicaciones en donde se
involucran la producción de radicales libres o metabolitos reactivos: cloroformo,
tetracloruro de carbono, 1,2- dicloropropano, acrilomitrilo, doxorubicina, ciclofosfamida y
paraquat. Asimismo, se recomienda para la prevención de los síndromes
tardíos en las intoxicaciones por monóxido de carbono e insecticidas
orgánico-fosforados.
Atropina
Azul de metileno
La atropina se utiliza para el tratamiento inicial de la intoxicación por
insecticidas orgánico-fosforados y carbamatos. Corrige fundamentalmente las
manifestaciones muscarínicas, pero al proteger los receptores de la acción de la
acetilcolinesterasa, da tiempo suficiente para que actúen los antídotos
reactivadores de esta enzima y de esta manera tratar íntegramente estas intoxicaciones.
Es muy importante recordar que para que la atropina actúe como un antídoto, es
necesario que se administre en dosis elevadas, esto es, hay que intoxicar al paciente con
atropina para salvarlo de la intoxicación por los agentes anticolinesterásicos.
Se administra por vía endovenosa, ya sea en forma de "bolos" o por
infusión continua, a la dosis de 1-2 mg en adultos, cada 5 a 10 minutos hasta obtener el
efecto deseado. En niños, las dosis son de 0.05 a 0.1 mg/kg/dosis. Una vez que se
alcanza la atropinización (disminución de secreciones, sequedad de piel y
mucosas, midriasis, taquicardia), la atropina se administrará PRN, en caso de que
volvieran a aparecer manifestaciones muscarínicas.
El azul de metileno es el cloruro de tetrametiltianina, el cual es reducido (como un
aceptor de electrones), en presencia de NADPH y de reductasa de la hemoglobina, a azul de
leucometileno.
| Debe tenerse presente que para que la atropina actúe como antídoto, se necesita administrarla en dosis elevadas; algo así como intoxicar al paciente con atropina para salvarlo de la intoxicación por agentes anticolinesterásicos. |
El azul de metileno se presenta en ampollas de 10 ml con 100 mg del fármaco (10 mg/ml). Se administra diluido en 30-50 ml de solución glucosada, a la dosis de 1-2 mg/kg, por infusión endovenosa a pasar en 30 minutos. Si el caso lo requiere se puede repetir 4 a 6 horas después.
En el caso, por demás raro, de metahemoglobinemia secundaria a sobredosis de azul de
metileno, es de utilidad la administración endovenosa de ácido ascórbico.
Bicarbonato de sodio
En años recientes, se ha introducido el uso de bicarbonato de sodio administrado por
nebulizaciones, para el tratamiento de las exposiciones agudas, generalmente graves, debidos a
la inhalación de gases o vapores irritantes como el cloruro o el amoniaco. Además
continua vigente su empleo para alcalinizar la orina y de esta manera evitar la
reabsorción de fármacos con pk ácido como la aspirina y el fenobarbital.
La dosis de bicarbonato de sodio en las intoxicaciones sistémicas o para alcalinizar
la orina, son de 1 a 2 mEq/kg/dosis, I.V., cada 4 a 6 horas. Para neutralizar los efectos de
los vapores o gases irritantes, se disuelven 3 ml de una solución de bicarbonato de
sodio al 8.4%, en 2 ml de solución salina, con lo que se obtiene una solución al
5%, misma que se administra mediante nebulización.
Calcio, cloruro y gluconato
Estos fármacos se presentan para su administración endovenosa
únicamente: el cloruro de calcio al 10% contiene 1.36 mEq de Ca, en tanto que el
gluconato contiene 0.45 mEq del ión. Ambos se administran lentamente por la vía
mencionada; el cloruro a la dosis de 0.2 ml/kg/dosis, en tanto que el segundo a la dosis de 0.6
ml/kg/dosis. Es importante el monitoreo electrocardiográfico durante esta
terapéutica, así como las determinaciones de calcio sérico, total y
ionizado, para prevenir la hipercalcemia iatrogénica.
Deferoxamina
Como antídoto del hierro se administran 20 mg/kg/dosis, por vía endovenosa,
cada 4 a 6 horas. Simultáneamente se administran 2.5 del quelante disuelto en
solución salina, por vía bucal o a través de la sonda gastrointestinal, a
fin de quelar el hierro remanente en el tracto digestivo y prevenir su absorción.
De manera característica el quelado resultante, al ser eliminado por la orina, le
confiere a esta un color rojizo, mismo que puede ser utilizado como indicador del tiempo que
debe administrarse la deferoxamina. Cuando los niveles de hierro han descendido, el color de la
orina retorna paulatinamente a la normalidad; cuando esto ocurre es el mejor signo para
suspender la administración de la deferoxamina.
Difenhidramina
Para corregir esta intoxicación se han utilizado numerosos medicamentos, siendo la
difenhidramina el único que ha demostrado su efectividad. Su relación estructural
con la atropina y la benzatropina y su afinidad por los núcleos grises, le permiten
revertir los efectos resultantes de la acción de la acetilcolina. Inicialmente se
administra por vía endovenosa lenta a la dosis de 1 mg/kg, dosis que se puede repetir a
las 4 horas. Una vez que las manifestaciones clínicas han remitido, es conveniente
continuar administrando la difenhidramina por la vía bucal por un mínimo de 72
horas, con lo que se previenen las recaídas de la intoxicación que es resultado
del incremento de la vida media de los fármacos ocasionado por la sobredosis.
DMSA (ácido dimercapto succínico-Succimer)
Sus principales indicaciones son las intoxicaciones causadas por el plomo, el mercurio y el
arsénico, aunque es posible que se amplíe su espectro terapéutico a otros
metales. Dosis: 10 mg/kg/dosis, cada 8 horas por los primeros cinco días, continuando a
la misma dosis pero cada 12 horas por 14 días más.
No obstante que se ha preconizado su seguridad en comparación con otros quelantes, el
DMSA ocasionalmente puede causar efectos secundarios que hay que tener en mente: náusea,
vómito, diarrea, meteorismo, eritema, prurito, rinorrea, mareos, parestesias,
eosinofilia, trombocitosis y elevación transitoria de las transaminasas. Es posible
además la movilización y excreción de algunos elementos esenciales como
el zinc y el cobre.
Etanol
Si se tuviera a la mano una forma farmacéutica de etanol estéril se puede
administrar por vía endovenosa; en caso contrario, es preferible emplear la vía
bucal para lo cual se le administra directamente diluido en jugos o a través de una
sonda nasogástrica. Para la vía endovenosa se recomienda una solución de
etanol al 10%, para la bucal al 20% (esto se consigue fácilmente diluyendo bebidas que
contienen etanol al 40% ginebra, vodka en cantidad similar de jugo). Iniciar con una dosis de
impregnación de 600 mg/kg en 30 a 60 minutos, y de sostén de 100 mg/kg/h, con lo
que se consigue una concentración sanguínea de etanol de 100 mg/dl.
En el momento actual se considera como un antídoto verdadero en la
intoxicación causada por los antidepresores tricíclicos y substituye a la
fisostigmina que no ha demostrado efectividad, además de poseer efectos indeseables
importantes. El bicarbonato de sodio actúa como antídoto favoreciendo la
unión de la fracción libre de los tóxicos a las proteínas
plasmáticas con lo que se reduce la concentración de dicha fracción y por
lo tanto sus efectos dañinos, particularmente las alteraciones del ritmo cardíaco
y de la tensión arterial.
Las sales de calcio, particularmente el cloruro y el gluconato, tienen aplicación en
diversas emergencias toxicológicas: sobredosis de medicamentos bloqueadores de los
canales del calcio, etilenglicol, fluoruros, magnesio y envenenamiento por picadura de viuda
negra Lactrodectus mactans.
Es un agente quelante obtenido a partir del Streptomyces pilosus, mismo que muestra
una gran afinidad por los iones metálicos de hierro (del orden de 1 x 1030), aun cuando
puede quelar, aunque en forma no significativa, a otros metales como el zinc, el cobre, el
níquel, el magnesio y el calcio, motivo por lo que a diferencia de otros quelantes su
indicación terapéutica única es la intoxicación por el hierro y sus
sales así como el tratamiento preventivo de las hemosiderosis postransfusionales.
Algunos medicamentos del tipo de los neurolépticos, como el haloperidol y
particularmente la metoclopramida muestran, en casos de sobredosis una toxicidad selectiva por
los núcleos grises basales en donde inhiben los receptores dopaminérgicos, dando
lugar a la acción predominante del otro neurotransmisor que mantiene el equilibrio
funcional de estos núcleos, la acetilcolina. El resultado son las manifestaciones
clínicas de "extrapiramidalismo": acatisia, crisis buco-linguales y
oculógiras, distonías de torsión de cuello y tronco, y en pacientes
mayores, pseudoparkinsonismo.
Agente quelante sintetizado en 1940 y empleado desde los 1960 como antídoto de
metales pesados; sin embargo, es hasta años recientes en que ha ocurrido su
introducción progresiva en la clínica. Estructuralmente relacionado con el BAL
(British antilewisita), no posee los efectos secundarios indeseables de éste y tienen
además la ventaja de su administración por vía bucal.
Es el antídoto para las intoxicaciones por metanol y etilenglicol. Actúa
inhibiendo la biotransformación del primero en formaldehido y del segundo en
glicoaldehido, metabolitos ambos responsables de los efectos dañinos de estos alcoholes.
| El ácido dimercapto succínico, aunque estructuralmente relacionado con la British antilewisita, no posee los efectos indeseables de éste último con la ventaja de su administración por vía oral. |
Se administra por vía endovenosa y para el caso se han recomendado diversos regímenes terapéuticos, de los que el más útil es el que se anota a continuación: administrar inicialmente 0.01 mg/kg/minuto hasta obtener respuesta; continuar por infusión, 0.01 mg/kg/hora, hasta la recuperación del paciente.
En años recientes ha crecido el interés por la acción del flumazenil en
otros padecimientos como el coma hepático y la intoxicación etílica aguda.
En ambos padecimientos se ha demostrado un incremento en el tono de los receptores
GABAérgicos, el cual es antagonizado por el flumazenil. Faltan más evidencias,
pero las investigaciones que se están llevando a cabo son al parecer prometedoras, en
particular en el caso de la encefalopatía hepática.
Glucagón
Naloxona
Además de revertir la triada clásica de la intoxicación por estos
analgésicos narcóticos: coma, depresión respiratoria y miosis, la naloxona
mejora la presión sanguínea y la perfusión del SNC al antagonizar los
niveles elevados de las encefalinas, beta-endorfinas, alfa-neoendorfina y dinorfinas
circulantes. Esta podría ser la posible explicación de la mejoría
observada en otro tipo de intoxicaciones como las causadas por etanol, clonidina, captopril,
ácido valproico y otros. La ausencia de efectos agonistas da superioridad a la naloxona
sobre otros antagonistas opioides: levalorfán y nalorfina. Estos últimos
mejoraban el estado de conciencia del paciente pero no la depresión respiratoria; la
nalorfina además causaba vómitos incoercibles.
La naloxona se administra de preferencia por vía endovenosa, en "bolo" o
por infusión. Es pertinente hacer una prueba diagnóstica-terapéutica
administrando de uno a tres "bolos" de naloxona a la dosis de 100 a 200
microgramos/kg/dosis. La mejoría del coma, la depresión respiratoria y la miosis
indican una prueba positiva en cuyo caso la naloxona se administra por infusión a la
misma dosis
El glucagón es un polipéptido secretado por las células alfa del
páncreas. En el pasado se le utilizó como tratamiento inicial de pacientes en
coma después de sobredosis y los resultados obtenidos hicieron que esta práctica
fuera abandonada. Estudios recientes han demostrado que el glucagón produce efectos
nootrópicos y cronotrópicos positivos, por lo que es utilizado con buenos
resultados como parte del tratamiento de intoxicaciones graves causadas por fármacos
betabloqueadores. Dosis: 50 mg/kg/dosis, por vía endovenosa.
Sin lugar a dudas es uno de los antagonistas más utilizados en toxicología.
Es un opioide antagonista de los receptores donde se ejerce la acción agonista de los
numerosos opioides tanto exógenos como endógenos.
| La D-penicilamina ha sido exitosa en los casos de intoxicación por talio, plomo, cobre, mercurio y arsénico. Esas son sus indicaciones en toxicología. |
En general, la naloxona es un fármaco bien tolerado, excepcionalmente se ha informado
de casos aislados con reacciones adversas incluyendo hiper o hipotensión, disritmias
cardiacas y edema pulmonar. Tales efectos se han observado en pacientes que han recibido
anestesia general y en los que se han empleado múltiples medicamentos, o bien,
además de los efectos depresores de los opiáceos, el paciente evoluciona con
alteraciones cardiovasculares como choque cardiogénico o secuelas de falla
cardiorespiratoria.
Obidoxima-pralidoxima (oximas)
Dado que su concentración plasmática máxima ocurre en 2 a 3 horas, la
administración de las oximas debe ser precedida de la "atropinización"
del paciente, misma que protege inmediatamente a las células efectoras estimuladas por
la acetilcolina. Su vida media en pacientes intoxicados es cercana a las 4 horas; se debe
administrar por vía endovenosa, 20 a 40 mg/kg/dosis, mismas que se repiten cada 6 horas
hasta la mejoría clínica del paciente y la reactivación de la
colinesterasa a los niveles de referencia. Es importante recordar que estos fármacos
deben administrarse lentamente por infusión endovenosa, ya que la
administración rápida puede causar espasmo laríngeo o falla
cardiorespiratoria súbita.
Estos fármacos no deben emplearse en las intoxicaciones por carbamatos puesto que
estudios llevados a cabo con uno de estos agentes, el carbaril, han mostrado que el uso de
oximas empeoran la intoxicación al parecer porque el complejo formado (carbamato-oxima)
puede inhibir de manera más potente a la acetilcolinesterasa que el carbaril solo.
D-Penicilamina
Cuando se emplea como antídoto su única contraindicación es la alergia
probada a la penicilina; por lo demás es en general bien tolerado y con mínimos
efectos secundarios. Cuando se administra como tratamiento de enfermedades crónicas del
tejido conectivo como la artritis reumatoide, el empleo prolongado de la D-penicilina puede
originar efectos indeseables graves como síndrome nefrótico, neuritis
óptica y lupus fármaco-inducido. Esto no se ha observado en los tratamientos
cortos de las intoxicaciones por metales.
Versenato
Se administra a la dosis de 20-30 mg/kg/dosis, por infusión endovenosa, a pasar en 2
horas. Repetir cada 24 horas por períodos de cinco días. En la
encefalopatía plúmbica se recomienda administrar el versenato combinado con la
D-penicilamina o el DMSA. El empleo de dosis altas puede causar nefrotoxicidad tubular y
glomerular. Algunos efectos secundarios, en general raros y transitorios, son malestar
general, fatiga, fiebre, lagrimación y congestión nasal, hipotensión y
depleción de otros metales.
Vitamina K
Esto puede tardar meses en el caso específico de los warfarínicos de segunda
generación, que en general poseen vidas medias de eliminación muy prolongadas.
Las oximas constituyen un grupo de fármacos de los que los más utilizados en
la clínica son la obidoxima y la pralidoxima (toxogonin y 2 PAM respectivamente).
Farmacológicamente, ambos compuestos actúan como reactivadores de la
acetilcolinesterasa inhibida por la acción de los numerosos insecticidas
organicofosforados: paratión, malatión, coumafos, diclorvos, dimetoato,
fentión, otión, mipafux, nalex, fosfamidón, etc.
Agente quelante obtenido por hidrólisis de la penicilina, de la que conserva sus
propiedades antigénicas, se ha empleado con éxito para el tratamiento de la
intoxicación por talio, plomo cobre, mercurio y arsénico. Se utiliza por
la vía bucal a la dosis de 30-50 mg/kg/día, en dos tomas durante diez
días. De acuerdo a la eliminación de los metales y la evolución
clínica de los pacientes, se pueden repetir otras series del quelante.
Corresponde al ácido etilén-diamino-tetraacético-cálcico
disódico (EDTA Ca Na2), agente quelante potente para administración endovenosa.
Posee un amplio espectro para quelar metales pero se ha utilizado principalmente en el
tratamiento de las intoxicaciones por plomo, zinc, manganeso, cobre, mercurio, cadmio y
berilio.
Es el antídoto para contrarrestar los efectos de los anticoagulantes
warfarínicos. En casos de ingestión o inhalación particularmente de
rodenticidas warfarínicos de primera o segunda generación, aun en ausencia de
sangrados, de manera preventiva se administra la vitamina K por vía intramuscular a las
dosis de 0.5 a 1.0 mg/dosis en lactantes, 1.0 a 2.0 mg/dosis en escolares y 5 a 10 mg en
adolescentes y adultos. Los warfarínicos de segunda generación son muy potentes y
pueden causar sangrados extensos que ponen en peligro la vida; en estos casos la vitamina K
debe administrarse por vía endovenosa, debiendo vigilar estrechamente a los pacientes
ante la posibilidad de que desarrollen reacciones de hipersensibilidad. En estos pacientes, una
vez controlada la urgencia debe continuar administrándose vitamina K1 (fitonadiona) por
la vía bucal, a la dosis de 2-5 mg/día, por el tiempo necesario hasta que se
recuperen los tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina.
| En el tratamiento de las intoxicaciones, agentes que por muchas décadas se han empleado, hoy son motivo de serias dudas a propósito de su eficacia y se les ha encontrado poseer efectos indeseables. Ejemplos: ipecacuana, fisostigmina, monoacetato de glicerilo. |
Los fragmentos de anticuerpos específicos de digoxina, se han utilizado en el tratamiento de la intoxicación por este último glucósido. Estos fragmentos comúnmente referidos como Fab, actúan uniéndose a la fracción libre intravascular de la digoxina responsable de sus efectos tóxicos, permitiendo su difusión al espacio intersticial y de ahí a su eliminación urinaria. Este antídoto es efectivo pero desafortunadamente su precio es muy elevado y no está disponible en México. Una alternativa muy útil para esta intoxicación es la diálisis gastrointestinal con dosis múltiples de carbón activado.
El 4-Metilpirazol está siendo estudiado como un antídoto coadyuvante del etanol, para el tratamiento de las intoxicaciones causadas por el metanol y el etilenglicol. Administrado por la vía bucal, al parecer actúa como un potente inhibidor de la biotransformación hepática del metanol y del etilenglicol con lo que se previene la formación de los metabolitos responsables de los efectos tóxicos. Falta mayor experiencia pero promete ser un antídoto muy eficaz.
Para finalizar, se destaca que de algunos agentes que por muchas décadas se emplearon
para el tratamiento de intoxicaciones, en el momento actual hay muchas dudas acerca de su
eficacia amén de poseer numerosos efectos secundarios indeseables; tal es el caso de la
ipecacuana, de la fisostigmina y del monoacetato de glicerilo.