ZIDOVUDINA (ZDV)
La zidovudina conocida antes como azidotimidina (AZT) como ya se mencionó fue el
primer antirretroviral aprobado para su uso clínico a través de un ensayo
clínico controlado en que se comparó contra placebo y que con base en la
respuesta clínica de los pacientes los códigos fueron abiertos antes de concluir
el estudio por la gran diferencia encontrada en la mortalidad de un grupo contra otro,
73 lo que permitió al conocer el fármaco
establecer un número importante de estudios que dieran mayor información en
relación al manejo del mismo.
La zidovudina (ZDV) (3'-azido .3'deoxythymidine) es un compuesto de la familia de los
dideoxinucleósidos con un efecto inhibidor de la retrotranscriptasa; es un
fármaco bien absorbido después de la administración oral, con un promedio
de biodisponibilidad del 63% del complejo activo; su vida media en el suero es aproximadamente
de 1.1 horas con una vida intracelular de 3-4 horas lo que permite una dosificación
cada 6-8 horas. La ZDV tiene una adecuada penetración a sistema nervioso central,
alcanzando hasta un 70% del nivel de la concentración sérica.
75
La suma de conocimientos establecidos a través de los ensayos clínicos
controlados con zidovudina ha permitido llegar a algunas conclusiones de la eficacia de esta
droga, mismas que se enumeran enseguida, mencionando que algunos grupos de investigadores
aún ponen en discusión algunas de ellas.
- La zidovudina mejora la calidad de vida del paciente infectado con el VIH
sintomático, así como retrasa la aparición de enfermedades oportunistas.
No así en el paciente asintomático donde la reducción de esta misma
calidad, con base en el número de efectos adversos se equipara al mismo beneficio.
- En pacientes asintomáticos o con síntomas menores con conteo de CD4
menor de 500 células, la zidovudina retrasa la progresión de la enfermedad, con
efectos benéficos en el incremento de CD4, por tiempo limitado (1-2 años de
seguimiento). El estudio Concorde no mostró diferencias significativas tanto en
mortalidad como en sobrevida en pacientes tratados en forma precoz después de tres
años de seguimiento.
- El uso de zidovudina en mujeres embarazadas infectadas por el VIH y con células
CD4 mayores a 200, logró disminuir alrededor de un 70% la transmisión vertical
de la infección al producto.
- La zidovudina usada en forma profiláctica en punciones accidentales con
inoculación de material infectado disminuye el porcentaje de transmisión de la
infección.
- En el complejo SIDA-demencia la zidovudina mejora el rendimiento neurológico
de los pacientes.
En relación al uso de este fármaco en el paciente pediátrico, en 1989
se realizaron los primeros estudios de fase I del tratamiento en infusión
contínua, conociéndose con ésto la farmacocinética y seguridad del
producto en estos pacientes .71 Bajo este régimen se
observaron varios efectos benéficos que prometían una buena alternativa terapéutica,
especialmente en los pacientes con encefalopatía, quienes posterior al tratamiento mostraron
una importante mejoría al medir sus puntuaciones del coeficiente intelectual, observándose
también incremento de peso así como del número de linfocitos CD4: sin embargo, la presentación
de reacciones adversas así como la asociación a cuadros de anemia y neutropenia severa entre
otras, obligó a la búsqueda de nuevas posologías y vías de administración.
Diversos ensayos han sido realizados para poder obtener una dosis que pudiera ser considerada
como óptima en niños en relación al beneficio y los efectos adversos, estableciéndose ésta en
180 mg/m2 sc/6 horas,77, 78
considerándose el equivalente a la de 1500 mg/24 horas del adulto, misma que en la actualidad
en el paciente asintomático se ha podido establecer que 500 mg/24 horas es tan eficaz como
otras dosis más altas.
Un estudio multicéntrico con zldovudina oral con dosis de 180 mg/m2 sc/6 horas en pacientes
con enfermedad avanzada mostró datos similares a los ya mencionados con ganancia ponderal,
mejoría del estatus congnoscitivo, recuperación de las cuentas de linfocitos CD4, en especial
después de las primeras 12 semanas del tratamiento pero que estos niveles no se mantenían
posterior a las 24 semanas;79 por otra parte, en forma similar
a los de otros estudios, la toxicidad hematológica fue observada en un 26% de los casos en
forma de anemia y un 48% de neutropenia.
Estos hallazgos, sumados a los encontrados en el paciente adulto asintomático obligó a
pensar la posibilidad de establecer dosis más bajas, por lo que posologías de 90 y 60 mg/m2
sc/6 horas han sido propuestas con resultados aún no bien definidos; desafortunadamente la
fuerte asociación a infección del sistema nervioso central por el virus en el paciente
pediátrico lo que obliga contar con altos niveles de zidovudina en LCR, deja dudas sobre la
utilización de dosis más bajas a las propuestas en forma inicial por el alto riesgo de
desarrollar encefalopatía.
En el momento actual se puede considerar que la dosis recomendada de acuerdo a edad puede
estimarse con base al siguiente esquema:
| 0-2 semanas |
2 mg/kg/dosis oral/6 horas |
| 2-4 semanas |
3 mg/kg/dosis oral/6 horas |
| 4 semanas a 13 años |
180 mg/m2/dosis/6 horas |
La mutación en uno o más sitios de los genes de la retrotranscriptasa, disminuyen la
sensibilidad de ser inhibida por la zidovudina; estas mutaciones generalmente no son vistas en
forma espontánea y su mayor asociación se ha establecido en pacientes que han estado bajo
terapia prolongada con este fármaco.
Los altos niveles de resistencia requieren de la acumulación de dos o más codones mutantes y
se ha observado que cuando la presión selectiva disminuye (al suspender la zidovudina) la
población resistente dominante puede revertir paulatinamente a la población sensible inicial;
este fenómeno podría explicar, por qué en un paciente, un nuevo tratamiento con zidovudina
puede ser eficaz a pesar de haber presentado resistencia en un tratamiento previo; de aquí
parte uno de los fundamentos de la necesidad de establecer terapias combinadas con fármacos
antirretrovirales para tratar de prevenir la exposición prolongada de un sólo fármaco con la
inducción obligada de la resistencia; desafortunadamente estos rangos de reversión parecieran
ser bajos y no bien definidos aún.80 La evidencia de un franco
y rápido deterioro en pacientes con tratamiento con zidovudina, nos deben mantener en alerta
ante la posibilidad de desarrollo de resistencia a este antirretroviral. En México no se
conoce aún cual es el porcentaje de resistencia a zidovudina; sin embargo, las posibilidades
para la misma están establecidas.
DIDANOSINA (ddi)
Este fármaco es un análogo de la inosina, considerado como otro de los antirretrovirales que
han mostrado beneficios en el manejo del paciente infectado por el VIH; su vida media en plasma
se estima en 1.6 horas; sin embargo su vida intracelular puede variar de 8 a 24 horas, lo que
permite una dosificación racional de dos veces al día. Los primeros ensayos con ddl, se
establecieron en pacientes con intolerancia o fracaso al manejo de ZDV
81, encontrándose mejoría en la respuesta inmune en especial
en relación al incremento de CD4; sin embargo, cuando fue probada en forma aleatoria en
pacientes que no habían recibido tratamiento antirretroviral previo para conocer su eficacia
contra pacientes que recibían ZDV, ddI fue menos eficaz en conseguir un retraso en la
progresión a SIDA.
Una de sus ventajas sobre la ZDV es que sus efectos adversos no son contemplados en la
esfera hematológica, lo que ha permitido la utilización simultánea de ambos antirretrovirales
con el especial interés de disminuir la posible resistencia por exposición prolongada, siendo
la neuropatía periférica y la pancreatitis las principales reacciones reportadas tanto en
pacientes adultos como pacientes pediátricos; se estima que alrededor de un 3% de los pacientes
con SIDA que se encuentran recibiendo ddI, puede cursar con pancreatitis aún sin
manifestaciones clínicas o serológicas previas. Por ser la ddI un fármaco ácido lábil se
requiere que su administración sea concomitantemente con un antiácido, ya que su utilización
con los alimentos disminuye su absorción y biodisponibilidad. Hasta el momento existen pocos
estudios que demuestren la eficacia de la ddI en pacientes pediátricos, reportándose en ellos
mejoría clínicaeincrementoponderalcomolosprincipales beneficios,
82, 83 aunque pareciera tener
poca utilidad en mejorar el área conductual. La didanosina penetra sólo en un 25% de su
concentración sérica en SNC por lo que su utilidad en los casos de encefalopatía es discutida.
La resistencia a la ddI pareciera encontrarse en niveles más bajos que a ZDV.
ZALCITABINA (ddC)
La zalcitabina (2'3'-dideoxycitidina) es otro análogo estructural de la citidina con
actividad contra el VIH; a diferencia de la ddI ésta es bien absorbida y presenta una
biodisponibilidad oral de cerca del 80%; al igual que su antecesor su absorción disminuye con
la administración conjunta con alimentos; tiene una vida media de dos horas con una vida
intracelular de 2.6 horas por lo que requiere ser administrada tres veces al día; su principal
vía de eliminación es la orina por lo que son requeridas dosis de ajustes en los pacientes con
insuficiencia renal. Sus efectos adversos son similares a los de la ddI con datos de
neuropatía periférico, pancreatitis, cardiomiopatía así como la presencia de ulceraciones en
esófago y pene han sido reportadas. No existen aún trabajos con el peso suficiente que
permitan conocer la utilidad de la ddC en el paciente pediátrico.
STAVUDINA (D4T)
Por último, este nuevo análogo de la timidina ha demostrado ser un potente inhibidor de la
retrotranscriptasa viral in vitro, es bien absorbido con una biodisponibilidad superior
al 90% y con menores efectos adversos que la ddC y ddI en relación a la neuropatía. Por el
momento la mayoría de estudios de eficacia se encuentran en desarrollo por lo que debe ser
considerada como una alternativa prometedora en pacientes con intolerancia a ZDV, de la cual es
antagonista por lo que la utilización simultánea pareciera estar restringida.
Como ya fue comentado, el tratamiento antirretroviral en niños se encuentra aún en vías de
conocer su utilidad final; por el momento la zidovudina y la ddl deben ser tomados como los
fármacos de elección en casos individualizados de tratamiento con vigilancias estrechas y se
espera que todo el avance que se está obteniendo en este campo pronto alcance a este grupo
etario.