AGENTE CAUSAL

Dentro del grupo de padecimientos reumatológicos, únicamente en la FR se ha podido establecer un agente causal y se acepta que el estreptococo beta hemolítico del grupo A (EbhA) es la bacteria responsable.

De esta manera, del EbhA es importante conocer ciertos aspectos como:

a. Historia.
b. Características estructurales.
c. Distribución epidemiológica.
d. Virulencia.
e. Localización de la infección en el huésped.
f. Definición de infección estreptocócica.
g. Estado de portador.

Historia

Una excelente revisión de Shulman²³ permite conocer la historia de los estreptococos. Este agente bacteriano fue inicialmente identificado por Luis Pasteur, en París en 1878-79. Simultáneamente Robert Koch en Alemania observó a este organismo en el pus de lesiones profundas. Cultivos puros fueron obtenidos por Fehleisen en 1883 y por Rosenbach en 1884 de pacientes con erisipela. El cirujano alemán Teodor Billroth acuñó el término de estreptococos y Rosembach dio el nombre de Streptococcus pyogenes a la variedad de organismos que se aislaban de lesiones supurativas.

La clasificación del estreptococo fue posible, después de la introducción de las placas de aguar sangre por Schottmuller en 1903 y a Brown-Smith quien hace la clasificación de acuerdo a la hemólisis en alfa, beta y gama. Fue Rebbeca Lancefield quien distinguió serológicamente a los estreptococos beta en base al carbohidrato de la pared; de esta manera fue posible asociar infecciones de la faringe, amígdalas y otras infecciones piógenas con EbhA.

La presencia de complicaciones no supurativas como glomerulonefritis (GN) y FR aguda fue sugerida fuertemente como una respuesta inmunológica del humano a la presencia de EbhA. Este fenómeno fue confirmado mediante datos epidemiológicos y cuando Todd desarrolló la prueba de antiestreptolisinas O. Así se estableció la demostración de una respuesta inmune a dicho agente causal. Investigaciones posteriores y en las primeras décadas de este siglo culminaron con el descubrimiento de que la fiebre escarlatina era causada por estreptococos que elaboraban exotoxina inductora del exantema.

Actualmente se acepta que las infecciones por EbhA pueden desencadenar tres tipo de complicaciones:

1. Supurativas.
2. No supurativas.
3. Mediadas por toxinas.

Características estructurales
( Fig. 2 )

Es necesario conocer los componentes anatómicos de esta bacteria para poder entender el comportamiento antigénico y su clasificación.

Los elementos de la bacteria son:

1. Cápsula.
2. Pared celular.
3. Membrana citoplasmática.
4. Citoplasma.

En la figura 3 se presenta la distribución de estas partes y sus componentes básicos conocidos hasta el momento actual.

La cápsula

Está constituida por ácido hialurónico (N -acetiglucosamina y ácido glucurónico) cuando se trata de estreptococo del grupo A y de polisacárido, substancia tipo específico, cuando es del grupo B, lo que permite reconocerlo en tipos Ia, Ib, Ic y II y III.

Pared celular

Está formada por tres elementos:

a. La parte externa contiene el ácido lipoteicoico, el factor Fc respondedor, el componente proteico denominado proteína M que corresponde a la fracción antigénica de la bacteria y las proteínas T y R; la proteína asociada a proteína M (MAP) y el factor de opacidad sérico (SOF).²⁴

b. La parte intermedia contiene el carbohidrato, que es grupo específico, y de esta manera pueden ser diferenciados los estreptococos hemolíticos en grupos de A hasta V.

c. La parte interna denominada peptidoglican se ha podido demostrar que no es solamente la estructura responsable de la rigidez de la pared celular sino que también puede participar en la génesis de enfermedades estreptocócicas y sus posibles secuelas al conocerse sus múltiples actividades biológicas. ²⁵

Membrana citoplasmática

Envuelve al citoplasma y está situada junto a la pared celular.

Citoplasma

Contiene un complejo de nucleoproteínas y proteínas, algunas de ellas con actividad enzimática. Cuando la bacteria pierde la pared celular se constituye una forma L o protoplasto; las formas L de los EbhA sintetizan proteína M y la vierten al medio donde se están desarrollando. El papel que pueden jugar en la patogénesis de las complicaciones no supurativas no está bien precisado. ²⁶

Distribución epidemiológica

Las infecciones estreptocócicas ocupan un lugar preponderante en las afecciones bacterianas del ser humano. La presencia de EbhA puede ocasionar en la población infantil una infección aguda sin complicación o bien, ésta desencadenar una complicación tardía y/o una epidemia.

Los estreptococos patógenos para el hombre lo afectan en cualquier latitud del mundo y le causan diversos cuadros clínicos, entre los cuales destacan la afección de la encrucijada faringoamigdalina, el oído y la piel fundamental mente por los del grupo A y el recién nacido afectado por estreptococos del grupo B. La infección de vías aéreas superiores, puede ocasionar, si el huésped es susceptible, o no se trata correctamente, FR.²⁷ Cuando se manifiesta como fiebre escarlatina, erisipela e impétigo puede llevar a GN. ²⁸

Si la afección se presenta en el recién nacido es como septicemia y generalmente se produce la muerte del niño en un 50% o más, siendo la segunda causa de meningitis neonatal en EE.UU.^24-31

La información que proviene de algunos estudios prospectivos, permite señalar que probablemente la frecuencia de afección a vías respiratorias altas por estreptococo es de 5-15 casos por 100 individuos al año en zonas templadas.³²

En zonas de clima caliente estos procesos disminuyen de intensidad y frecuencia aunque no hay estudios que seña len su prevalencia real. En estos lugares el fenómeno más evidente es la infección de la piel, la que puede ocurrir hasta en un 20% lo que en algunos países ha dado origen a epidemias de impétigo y de GN.

En el cuadro 2 se puede observar la información que existe sobre portadores de los diversos grupos de estreptococo en faringe, en niños que habitan en países tropicales y subtropicales industrializados o en vías de desarrollo tal como lo señala la Organización Mundial de la Salud (OMS).35

Actualmente es válida la hipótesis de que la epidemiología de las infecciones estreptocócicas y por ende, las complicaciones no supurativas como son la FR y GN ha cambiado en el mundo; ello se debe muy probablemente a la emergencia de cepas más virulentas o que antes no lo habían mostrado como una consecuencia a la movilización del hombre.³⁶

Virulencia

Actualmente se acepta la existencia de aproximadamente 80 serotipos de EbhA que de acuerdo a su virulencia, se han clasificado en cepas "nefritogénicas" capaces de ocasionar GN, cepas potencialmente reumatogénicas ³⁷ que se han relacionado con FR y otras que dan origen al choque-tóxico estreptocócico y sepsis.^38,39

Es muy probable que las propiedades virulentas de las diversas cepas estreptocócicas puedan ser transitorias y muy probablemente estén ligadas a la expresión clínica del paciente. Asimismo, la existencia de nueva información epidemiológica sobre la FR y el empleo de nuevas técnicas para detectar y tipificar EbhA, permiten suponer que existen serotipos específicos y quizá nuevas clonas más virulentas de esos serotipos, como causantes, en un momento dado, de nuevas epidemias de FR.⁵

Para FR se han aislado diversos serotipos de EbhA, pero de acuerdo a la epidemia desencadenada en EE.UU., los tipos M1, M3 y M18 constituyen los más agresivos. Una característica de los mismos es su aspecto "mucoide. ^40,41

Sin embargo, se han aislado otras cepas como M5, M6 y M19 responsables de brotes epidémicos en otros estados de la Unión Americana. En un estudio realizado por nosotros con 65 pacientes con FR que no habían recibido tratamiento antibiótico y en 267 familiares de los niños, pudimos demostrar una gran variedad de cepas tanto en los pacientes como en los familiares.

En ocho enfermos en que se pudo aislar el EbhA sólo se tipificaron tres casos (M2, M8, M6) y en los familiares, tres casos de M1 (datos no publicados).

Una vez más, es conveniente insistir que las propiedades de virulencia de estos organismos pueden ser temporales, así como su súbita aparición en diferentes partes del mundo.

Localización de la infección en el huésped

El EbhA, y con menor frecuencia los del grupo C y G, causan faringitis e infección respiratoria alta en niños preescolares y escolares. Como ya se mencionó, este tipo de infección puede dar origen a una complicación no supurativa como es la FR en un porcentaje variable que puede oscilar entre el 0.3% si es endémico al 3% si existe una epidemia. ²⁷

Definición de infección estreptocócica

Numerosos intentos se han hecho para establecer que es una infección estreptocócica, solamente que la variabilidad de los estudios realizados no ha permitido vencer totalmente este problema. Kaplan⁴² señala como verdadera infección estreptocócica aquella condición que re quiere no solamente la presencia de la bacteria en el tracto respiratorio superior, sino también la evidencia de que el huésped reconoce su presencia elevando el título de anticuerpos estreptocócicos.

De esta manera, el recuperar EbhA de las vías respiratorias altas no siempre indica una verdadera infección. Este mismo autor señala que aproximadamente la mitad de un grupo de niños a los cuales se les aisla esta bacteria de las vías respiratorias, por la existencia de síntomas de amigdalitis o faringitis, no presentan una respuesta inmunológica. Estos casos pueden ser considerados como portadores (ver más adelante).

Estado de portador

Esta condición clínica ocasiona un problema que el medico tratante debe resolver adecuadamente, mediante el entendimiento de varios aspectos que son:

a. Definir perfectamente este hecho.

b. Cuál es su consecuencia clínica y epidemiológica.

c. Cómo debe ser tratado ese niño.

Para aclarar el primer punto Kaplan⁴² propone, como ya se mencionó, que un estado portador se defina como aquella situación en donde el EbhA es recuperado de la garganta, pero el huésped afectado no ha tenido una respuesta inmunológica, es decir, no ha producido anticuerpos específicos que puedan ser medidos en el laboratorio. Por lo tanto, la presencia de anticuerpos específicos en un paciente que ha sufrido una infección por EbhA, corresponderá a una verdadera infección.

Así, el concepto de portador condiciona un misterioso fenómeno biológico y la consecuencia de esa simbiosis al parecer es sustancialmente mínima. Es decir el peligro que este huésped desarrolle FR se disminuye notablemente. ⁴²

La siguiente interrogante es si estos portadores deben ser manejados médicamente. La experiencia actual señala que estos pacientes deben recibir un esquema de tratamiento pero si persiste la bacteria, no se deben repetir los cursos de antibioticoterapia y con mayor razón en aquellos niños que se encuentran asintomáticos.⁴³

Análisis de los principales elementos

En la superficie del estreptococo existe una red fibrilar que depende primariamente de la presencia de proteína M la que establece una interacción con el ácido lipoteicoico (ALT). De esta manera los extremos lipídicos del ALT se unen a los receptores de membrana de la célula huésped constituyendo lo que puede ser el evento inicial de la patogénesis en la mayoría de las enfermedades infecciosas causadas por este microorganismo.^26,27 El ALT tiene además otras propiedades inmunobiológicas de imunogenicidad, inmunomodulación y toxicidad.^{26, 28-30}

La proteína M que constituye el factor de virulencia ocasiona una respuesta inmune en el huésped a través de la producción de anticuerpos protectores llamados opsónicos. Estos anticuerpos anti-M bactericidas habitualmente confieren inmunidad prolongada contra este tipo serológico de estreptococo si se mantienen en niveles adecuados. ²⁷

También la proteína M concede al EbhA la capacidad de resistir a la fagocitosis al inhibir probablemente la migración de macrófagos y retardar la interacción de los componentes en la vía alterna del complemento. ⁴⁴ Fishetti⁴⁵ en 1979 observó que algunos aminoácidos de esta proteína M requieren mantenerse en cierto orden para que se produzca el ambiente antifagocítico en la molécula.

Por otro lado, Beachey y Ofek⁴⁶ observaron que los anticuerpos dirigidos contra la proteína M no son capaces de inhibir la unión de la bacteria a su célula blanco y demostraron que los estreptococos piógenos que carecen de la proteína, son capaces de retener su capacidad adherente la que depende como ya se dijo de los ésteres de ácidos grasos del ácido glicerol teicoico.

Por otro lado la proteína M al condicionar el desarrollo de anticuerpos anti-M permite reconocer la existencia de más de 80 tipos de estreptococos beta hemolíticos, constituyendo de esta manera la base principal de tipificación serológica de este microorganismo.

Este hecho también permite conocer que los estreptococos tienen una distribución geográfica diferente, prevaleciendo en unas regiones cepas distintas de las localizadas en otra parte. De tal suerte que el niño que adquirió memoria inmunológica contra una cepa en especial muy probable mente no la tiene para otras en un momento dado.

Las proteínas T, R y la asociada a la proteína M, que únicamente está presente en las cepas que tienen proteína M⁴⁷ sirven para clasificar algunos estreptococos y pueden ser útiles como marcadores epidemiológicos tal y como sucedió en la epidemia de GN de 1968 en la ciudad de México. ⁴⁸

El factor de opacidad del suero se asocia solamente a serotipos de estreptococo que tienen proteína M y en general está presente en cepas que infectan la piel. ⁴⁹ Es un factor que auxilia en la clasificación de los estreptococos, sobre todo en aquellos casos en que la pro teína M produce poca respuesta antigénica ya que los anticuerpos que el ser humano desarrolla contra este factor ocurren durante la infección.⁵⁰.

El factor inmunosupresor del EbhA es un componente de la membrana citoplásmica que suprime la respuesta inmune primaria pero no impide la producción de células de memoria IgM e IgG.⁵¹

El carbohidrato permite reconocer al estreptococo en grupos como ya se mencionó, siendo los del grupo A y B los más patógenos al hombre, aunque los de los grupos C y D se han encontrado como agentes etiológicos en infecciones del tracto urinario, septicemias y endocarditis. Los del Grupo F, G, H hasta O no son patógenos para el ser humano

Análisis de los productos extracelulares (Fig. 3)

Los EbhA producen diversos tipos de substancias, algunas de las cuales han sido exhaustivamente estudiadas. Por ejemplo, la toxina eritrogénica que es la responsable del exantema que se observa en los pacientes con fiebre escarlatina y solamente es sintetizada por cepas que se encuentran en un estado lisogénico e infectadas por un bacteriófago.⁵² La aplicación práctica de este conocimiento radica en el hecho de que el niño afectado por fiebre es carlatina está sufriendo una agresión por una cepa probablemente "nefritogénica" lo que debe alertar al médico para vigilar la aparición de GN en las siguientes dos semanas, a pesar de que el paciente haya recibido el tratamiento de erradicación estreptocócica.

Así mismo, todos los miembros de esa familia deben quedar bajo la misma vigilancia o recibir protección antibiótica si el paciente ya desarrolló GN, puesto que muy probablemente son susceptibles a la infección por la bacteria en cuestión.

La estreptolisina O desencadena en el huésped la producción de anticuerpos no específicos denominados antiestreptolisinas O (ASO), que permiten documentar contacto con estreptococo. Por ser más asequible y de bajo costo en nuestro medio la determinación de ASO es el procedimiento de laboratorio más útil al clínico que sospecha en un niño la presencia de infección estreptocócica. Por esta razón se debe conocer el comportamiento que tiene en el huésped.

A continuación mencionaremos el mismo, con el objeto de que el médico tratante sepa solicitar e interpretar adecuadamente este examen de laboratorio.

La infección por estreptococo despertará la formación de ASO y ésta se hará aparente a partir del tercer a quinto día de la infección; se alcanzará un máximo en la respuesta alrededor de la tercera a quinta semana y se mantendrá una meseta con duración de tres meses para después iniciar su descenso.

El seguir esta curva y considerar que el paciente está más enfermo cuanto más se eleven dichas cifras y que por lo tanto el paciente requiere más penicilina, es un error muy común en la clínica diaria y señala únicamente ignorancia absoluta del comportamiento inmunológico del huésped a este estímulo.

La hialuronidasa, la estreptoquinasa, la difosfopiridin nucleotidasa y la proteinasa aunque despiertan la producción de anticuerpos, en la clínica práctica tienen una utilidad muy limitada y en general se han empleado en la búsqueda de una explicación en la patogenia de la fiebre reumática.

Medios de laboratorio útiles para corroborar infección estreptocócica

Actualmente podemos emplear métodos serológicos y/o el cultivo del exudado faríngeo para demostrar que un niño ha sido víctima de una infección por estreptococo. ⁵³ Los primeros definen la respuesta humoral contra distintos productos extracelulares del estreptococo como son la determinación de ASO, antidesoxirribonucleasa B (ADNasaB) y el segundo corresponde al "estándar de oro".

El cultivo del exudado faríngeo es el principal procedimiento para demostrar etiología estreptocócica en la infección faringoamigdalina, del impétigo, erisipela, fiebre escarlatina o cuando ya tenemos una complicación no supurativa como lo son la FR o la GN.

La detección de ASO ha sido una prueba serológica útil por muchos años, la inhibición de la hemólisis inducida por la toxina estreptocócica por anticuerpos presentes en el suero humano, fue base de la prueba introducida por Todd. Actualmente, se usa una técnica que aplica un antígeno altamente purificado. Es conveniente, en este momento, señalar que los casos de FR con afección al corazón tienen niveles más elevados de ASO que cuando la enfermedad se expresa como corea de Sydenham. Insistiremos con el lector que títulos elevados sólo permiten determinar que el huésped ha estado en contacto con el EbhA y por lo tanto, puede ser considerado como un criterio menor en el diagnóstico de FR.⁵⁴

La aparición de pruebas para determinar rápidamente anticuerpos antiestreptocócicos, con la posibilidad de ser superior a la determinación de antiestreptolisinas, está en la actualidad disponible al médico. Una prueba comercial de aglutinación ( prueba de estreptosime) que se basa en la aglutinación de anticuerpos de eritrocitos cubiertos con antígeno estreptocócico es simple de ejecutar en el consultorio. Sin embargo sufre de variaciones significativas en los lotes, existe aparente falta de estandarización y tiene pobre composición antigénica, por lo que su empleo está muy restringido.³⁴ Lo mismo ocurre con el método de Elisa para la determinación de anticuerpos tipo específicos para estreptococo.³⁵

¿Cuál es la utilidad práctica de estos procedimientos diagnósticos en las diversas entidades clínicas en que participa el estreptococo?

La experiencia nacional con respecto al aislamiento del EbhA la podemos resumir al analizar los siguientes estudios. En uno del INP con niños menores de seis meses que tuvieron faringitis, solamente se pudo aislar el EbhA en el 8% de 63 casos, pero este agente no se aisló en los niños menores de tres meses.

En ninguno de esos pacientes se realizó determinación de antiestreptolisinas que permitiera conocer si se trató efectivamente de una verdadera infección estreptocócica. ⁵⁵

Hablando de pacientes con GN ya hemos analizado los hallazgos de Rodríguez y col. (ver citas anteriores). Moreno Gómez,⁵⁷ encontró que de 81 niños solamente pudo aislar el EbhA en dos casos de 55 cultivados, aunque existió elevación de las antiestreptolisinas en 43 casos (78.1%) sin que los autores precisen el título observado.

En otro estudio de esa patología con 450 niños y llevado a cabo en Jalisco, Cortazar y col.⁵⁸ aislaron el estreptococo en el 11%; esta evaluación no se acompañó de una determinación de ASO.

Hablando de pacientes con FR, tenemos que en 200 casos estudiados en el INP en 31 (34.3%) se pudo comprobar con tacto con estreptococo, asociando cultivo del exudado faríngeo positivo y ASO con títulos por encima de 500 U. En una revisión de 159 pacientes con esta enfermedad atendidos únicamente en el Departamento de Medicina Interna del INP, las cifras fueron del 20.7% para exudado faríngeo positivo y ⁵⁶.6% para títulos por encima de 300 U de ASO (datos no publicados).

Con estos ejemplos podemos concluir que aproximadamente la positividad del cultivo del exudado faríngeo oscila alrededor del 8-10% en pacientes sin secuelas supurativas de la infección estreptocócica y quizá se pueda incrementar cuando nos enfrentamos a pacientes con FR o GN. La baja recuperación del agente causal puede ser parcialmente explicado por que la gran mayoría de los niños habitualmente reciben diversos antibióticos.

Con el auxilio de la determinación de ASO la posibilidad de demostrar verdadera infección por EbhA se incrementa notablemente, sobre todo en los enfermos que han desarrollado las tan señaladas complicaciones.