Estadio III. Respuesta autoinmune
La insulitis se podría explicar como una reacción apropiada de defensa contra
agentes extraños que, una vez habiéndole conquistado, exhibieran sus
antígenos en la superficie de la célula. Más adelante, tanto en
individuos recién diagnosticados como en aquellos que estaban destinados a ser
diabéticos años después, se descubrieron autoanticuerpos contra
componentes naturales de las células de los islotes -autoantígenos-, lo que
significaba que el sistema inmune se había levantado en armas contra su propio yo
(Fig. 2).
Figura 2. Fisiopatogenia.
Los anticuerpos que producen los linfocitos activados, derivados de la médula
ósea, se unen a un solo antígeno. Cuando reconocen a ese antígeno en
determinadas células, interfieren con la función de la célula bien
directamente o porque convocan el poder destructivo de otros componentes del sistema inmune,
tales como los macrófagos, las células naturalmente asesinas y las
proteínas letales, conocidas colectivamente como complemento.
Hay tres autoanticuerpos en la sangre de la mayoría de los diabéticos y sus
familiares: el anticuerpo del citoplasma de las células de los islotes; el segundo, que
se denomina 64K por pesar 64 kilodaltons, y que actúa contra una proteína de la
membrana de la célula beta. El tercero reacciona contra la insulina pero puede
identificarse en muchos diabéticos antes de que reciban su primera inyección de
insulina (Fig. 3).
Figura 3. Fisiopatogenia.
Los linfocitos auxiliares "T", tienen receptores que reconocen un antígeno
específico. Se activan solamente cuando el receptor fija un antígeno, que a su
vez está asociado con la molécula clase II del complejo de histocompatibilidad
(Major Histo-compatibility Complex: MHC) en los macrófagos y otras células que
presentan antígenos. Este complejo principal de histocompatibilidad, es la región
genética del cromosoma 6 que codifica las proteínas propias del individuo, permitiendo así
la distinción del "yo" con respecto a las ajenas (Fig. 4).
Figura 4. Fisiopatogenia.
Una vez que las células auxiliares T se activan, secretan
citocinas, mediadores peptídicos que
propician la respuesta inmune. Una citocina, la interleucina 2, promueve
la proliferación de las propias
células auxiliares así como de las células
T citotóxicas o asesinas. Las
células citotóxicas reconocen al
antígeno solamente si está ligado a la
molécula clase I del MHC. Otras
interleucinas promueven la secreción de anticuerpos por las células beta
y, por tanto, fuertemente fortalecen la respuesta humoral
inmunogénica (Fig. 5).
Figura 5. Fisiopatogenia.
El hecho de que el sistema inmunológico se incite para actuar contra las
células beta propias, parece tener su origen en un proceso conocido como
"mímica molecular". En este proceso, el componente de un virus o de otro
microorganismo provoca una respuesta inmune normal en alguna parte del cuerpo. Si por su
constitución química o por su conformación, este antígeno fuera el
gemelo de un componente de la célula beta, el antígeno también
induciría el ataque contra la célula beta. La aparición consistentemente
temprana de autoanticuerpos contra esa proteína, sugiere que la 64K es importante en el
ataque inicial a la célula beta (Fig. 6).
Figura 6. Fisiopatogenia.
La zona clase II del MHC se asocia a lo susceptible que un humano puede ser a adquirir la
diabetes dependiente de insulina. Esa zona es conocida como región D del cromosoma 6.
Incluye tres loci: DP, DQ y DR, cada uno de los cuales da origen a una molécula
que tiene dos cadenas de aminoácidos, la A y la B. Los genes de los loci DQ y DR
tienen diversos alelos que codifican para diferentes proteínas (Fig. 7 y 8).
Figura 7. Fisiopatogenia.
Figura 8. Las regiones en el cromosoma 6, del complejo genético del HLA
humano.
La región de la clase I contiene los genes para los antígenos HLA-A, HLA-B y
HLA-C. La clase II incluye a los alelos HLA-DP, -DQ y -DR. La región de la clase III
contiene los genes para las vías del complemento C2, C4A y C4B, incluyendo, en forma
alternativa, al factor B (marcado con el asterisco en la figura 8). Entre la clase III y la
región de HLA-B, se encuentran los genes para el factor de necrosis tumoral.
14
Los genes para las proteínas DR l, 3 y 4 son especialmente frecuentes en
diabéticos dependientes de insulina. Las instrucciones genéticas para la
proteína DR4, se transmiten de una generación a otra junto con los códigos
para una proteína DQ particular, la DQw 3.2. Las personas que heredan este
código, muy probablemente adquirirán diabetes (Fig. 9).
15
Figura 9. Fisiopatogenia.
La posición 57 de la cadena B de las moléculas DQ, es relevante: si esa
posición está ocupada por el ácido aspártico, que tiene carga
negativa, el riesgo de adquirir diabetes es bajo. En cambio, si la posición 57
está ocupada por un aminoácido sin carga eléctrica, tal como valina o
serina, el riesgo aumenta. La presencia de DR3/DR4 confiere un riesgo 8 a 10 veces mayor, la
ausencia de ácido aspártico en la posición 57, todavía más
grande (Asp/neg). La ausencia homocigota del ácido aspártico en ambos alelos
(DR3/DR4), representa riesgo relativo 100 veces más elevado (Asp/neg: Asp/neg).
Todavía aumenta la susceptibilidad a la diabetes tipo I si la posición 52 de la
cadena DQa está ocupada por arginina. Por lo expuesto, esos aminoácidos dan a la
molécula de HLA la configuración que permite la presentación del
antígeno a los linfocitos T para la destrucción insular
16 (Fig.10).
Figura 10. Configuración del HLA y aspartato (Dorman J. et al).
16
El análisis tridimensional de estas moléculas muestra que las cadenas A y B se
combinan, formando una especie de "X". Los extremos superiores de las cadenas
quedarían como una "V", cuya abertura sujeta al antígeno. El
aminoácido 57 de la cadena B queda en la superficie, entre los brazos de la V, afectando
su grado de abertura, y, en consecuencia, la intensidad con la cual pueden sujetarse los
diferentes antígenos. Un aminoácido sin carga eléctrica podría
fijar fuertemente al autoantígeno responsable de la diabetes. Esta poderosa
sujeción aumentaría la posibilidad de su reconocimiento por las células T
(Fig. 11).
Figura 11. Fisiopatogenia.
En resumen, los hallazgos hasta ahora mencionados podrían reunirse en una
hipótesis para explicar el desarrollo de la diabetes dependiente de insulina en el mayor
número de los que la sufren: un individuo genéticamente predispuesto a la
diabetes, se expone a un antígeno ajeno que se parece estrechamente a algún
componente de la célula beta, quizá la proteína 64K.
Un macrófago u otra célula que ostenta antígenos, pronto exhibe al
antígeno extraño en asociación con una molécula MHC clase II, tal
como la DQw3.2, que sujeta al antígeno más estrechamente que lo habitual. La
célula auxiliar T identifica el proceso y emprende una muy vigorosa y prolongada
respuesta inmune contra el antígeno extraño.
Eventualmente, las células del sistema inmunológico que han sido puestas en
acción, así como los anticuerpos específicos para los antígenos, se
transportan por la corriente sanguínea hasta el páncreas, en donde algunas
células beta están exhibiendo una mímica del antígeno ajeno.
Puesto que la mayoría de las células del cuerpo elaboran proteínas MHC
de clase I, algunas moléculas del autoantígeno natural se asocian con las
moléculas MHC. Estos autoantígenos provocan el ataque de las células T
citotóxicas, ya para entonces sensibilizadas al antígeno "gemelo"
ajeno. Al mismo tiempo, los anticuerpos formados contra el patógeno extraño se
unen a la célula beta y principian a atraer a los macrófagos, al complemento y,
posiblemente, a las células asesinas.
Hasta este momento, las células beta dañadas pueden todavía soportar la
agresión, pero después los macrófagos empiezan a presentar el
autoantígeno nativo a las células auxiliares T, probablemente lesionando a las
células en forma directa al liberar interleucina 1. Ya en esta situación, las
células auxiliares T se multiplican y amplifican la respuesta inmune contra el
autoantígeno.
Pronto, las células lesionadas, quizá en un intento de identificarse a
sí mismas como formando parte del "yo", aumentan su producción de
moléculas MHC, incluyendo no sólo moléculas de clase I sino también
a las de clase II. Las moléculas de clase I provocan la intensificación del
bombardeo por las células T citotóxicas, y el despliegue de las moléculas
de clase II atrae todavía más células T, amplificando aún
más la respuesta inmune.
Ahora ya las dañadas células beta empiezan a dejar salir proteínas que
normalmente se restringen al interior de la célula, tales como gangliósidos y
proinsulina, no familiares al sistema inmune que los percibe como ajenos. Los
macrófagos los circundan, los engullen y los muestran a las células auxiliares T,
despertando así una forma más de ataque. Para las células beta tantas
agresiones resultan insoportables y pronto sucumben.17
Estadio IV. Reducción de la masa de células beta
Esta fase es asintomática y se caracteriza por la disminución progresiva de la
producción de insulina, aunque la glucemia se encuentra dentro de los límites
normales. La prueba de la tolerancia a la glucosa bucal resulta alterada, así como los
niveles de insulina sérica.
Estadio V. Diabetes clínica con células beta presentes
Cuando la masa funcional de las células productoras de insulina disminuye más
de 80%, las células sanas restantes trabajan exhaus-tivamente para proveer la necesaria
hormona. Esta sobreactividad estresa a la célula y probablemente la conduce a mostrar
sus autoantígenos, por lo que las células beta que sobreviven son destruidas con
mayor rapidez. Eventualmente, quedan muy pocas células para cubrir los requerimientos
insulínicos del cuerpo, y los síntomas de la diabetes emergen
"súbitamente".
Sin embargo, en esta fase todavía es posible detectar niveles séricos de
péptido C, por lo que el control metabólico se puede lograr con menores
cantidades de insulina que cuando ya no hay reserva insular. Hay menos labilidad a las
descompensaciones y es común, durante esta etapa, la aparición de la llamada
"luna de miel", una fase de remisión clínica de duración
variable. Depende de la capacidad de reserva pancreática, de la tipificación de
HLA, así como de las características del tratamiento inicial: se ha demostrado
que mientras más intensiva y más temprana sea la insulinoterapia -sobre todo si
se instaura antes de que principie la cetosis-, la reserva pancreática se mantiene
durante más tiempo.18
Estadio VI. Diabetes clínica sin células beta funcionantes
Conforme avanza la destrucción de las células beta, va desapareciendo la
producción insulínica y por lo tanto la presencia de péptido C en la
sangre. El control metabólico queda supeditado por completo a la terapia de reemplazo
(Fig. 12).
Conforme avanza la destrucción de las células
beta, va desapareciendo la producción insulínica y por
lo tanto la presencia de péptido C en la sangre.
El control metabólico queda supeditado por completo a
la terapia de reemplazo (Fig.12).
Figura 12. Fisiopatogenia.
