México se encuentra en el grupo de las naciones con mayor frecuencia de esta enfermedad. Al encontrar un nicho secundario apropiado, las células pluripotenciales se comprometen y diferencian hacia una línea celular específica. En los Estados Unidos de Norteamérica y Europa, el cloramfenicol ocupa el primer lugar como factor etiológico. En 135 niños con AAA 35.5% estuvieron relacionados con insecticidas.

La AA es una enfermedad poco frecuente, más aún las formas congénitas. Se estima que la relación de AAA y congénita es de 3.6 ó 4.7 a 1.21 La enfermedad es mucho más frecuente en los amerindios y en el Lejano Oriente que en el resto del mundo, desconociéndose el motivo, pero se cree que existe una labilidad constitucional en las poblaciones mongoloides, aunque también se ha postulado a la desnutrición como otra causa alternativa.²¹

En el Hospital Infantil de México "Federico Gómez ", se observa un caso por cada 1000 egresos; en el Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional "Siglo XXI" y en el Instituto Nacional de Pediatría, se observan 1.4 y 0.9 casos por cada 1000 egresos, respectivamente, en tanto que en los distintos hospitales pediátricos de Argentina, Chile, Venezuela y Costa Rica, las frecuencias varían de 0.12 a 0.56 casos por cada 1000 egresos.^{21, 22, 25, 27} Como puede observarse, México se encuentra en el grupo de las naciones con mayor frecuencia de esta enfermedad, teniendo en cuenta la elevada incidencia encontrada en los diferentes hospitales pediátricos en los que se investiga específicamente este problema.^{25, 26}


PATOGENIA

La hematopoyesis normal ocurre en la MO dentro de un microambiente especial constituido por espacios extravasculares soportados por células reticulares y fibrillas derivadas de las mismas. Los fibroblastos, las células grasas, los linfocitos y los nervios completan o forman el microambiente de la MO.22 Las células sanguíneas maduras derivan de los precursores pluripotenciales. Estas células llamadas también tronco pluripotenciales, tienen la propiedad de replicarse sin diferenciarse o madurar, para perpetuarse, durante todo el tiempo que permanecen en su nicho primario; algunas de esas células abandonan este nicho, maduran gradualmente y pierden entonces la capacidad para autorrenovarse. Al encontrar un nicho secundario apropiado, las células pluripotenciales se comprometen y diferencian hacia una línea celular específica. Además de las interacciones celulares, de la autorrenovación de las células tronco pluripotenciales, de la maduración y diferenciación hacia cada una de las tres líneas celulares, intervienen factores humorales como las linfocinas y los factores estimulantes de colonias hematopoyéticas.^{22, 27, 28}

Los posibles mecanismos patogénicos en la AAA incluyen los siguientes: 1.Disminución del número de células tronco pluripotenciales. 2.Residuo anormal de células tronco pluripotenciales. 3.Inhibición humoral o celular de las células tronco pluripotenciales normales o modificadas. 4.Microambiente anormal de la MO. 5. Ausencia de cofactores hematopoyéticos humorales o celulares.


ETIOLOGÍA

Se conocen dos tipos de factores etiológicos.26 1.Un grupo formado por medicamentos, substancias químicas y físicas, que producen lesión de las células hematopoyéticas por las dosis utilizadas, en todos los individuos que la reciben; es el caso del cloramfenicol, de las radiaciones, especialmente las partículas gamma, las substancias antineoplásicas, arsénicos inorgánicos y el benzol entre los principales. 2.Un segundo grupo en el que se encuentran los agentes que ejercen un efecto depresor de la hematopoyesis sin estar en relación a la dosis recibida y que depende de la susceptibilidad del sujeto o de la idiosincracia en relación al medicamento: insecticidas, disolventes, cloramfenicol, fenilbutazonas, indometacina, atebrina, sulfonamidas, isoniacida, estreptomicina y ácido paraaminosalicílico, entre otros.^{21, 29, 30}

En las poblaciones caucásicas de los Estados Unidos de Norteamérica y Europa, el cloramfenicol ocupa el primer lugar como factor etiológico relacionado a la AAA en los niños y adultos. Así, en 400 casos de AAA del Grupo de Estudio de Discrasias Sanguíneas de la Asociación Médica Americana, 45% se consideró relacionada al cloramfenicol y en 101 casos estudiados en Suiza, 46% se correlacionó con dicho medicamento.²¹ En cambio, en las poblaciones mongoloides, los insecticidas ocupan el primer lugar como factor etiológico relacionado.³⁰ Así, en 135 niños con AAA estudiados en el Hospital Infantil de México "Federico Gómez", 35.5% estuvieron relacionados con insecticidas y sólo 9.6% con cloramfenicol. De igual manera, en las series de casos revisados en Perú, Irán y Turquía, los insecticidas es tuvieron relacionados en uno de cada dos casos de AAA.²¹

Es posible entonces que estas diferencias en las frecuencias relativas del cloramfenicol y los insecticidas y su asociación con AAA, en dos poblaciones raciales, sean debidas a factores genéticos.^{21, 31}

Las primeras manifestaciones clínicas están dadas por la instalación de anemia en forma lenta y progresiva. Las manifestaciones de sangrado se presentan habitualmente en la piel en forma de petequias y equimosis. Durante los procesos infecciosos se agrava la trombocitopenia y por consiguiente empeoran las manifestaciones de sangrado. El aspirado y la biopsia de la MO son indispensables para establecer el diagnóstico de certeza.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Habitualmente el curso de la enfermedad es insidioso y las primeras manifestaciones clínicas están dadas por la instalación de anemia en forma lenta y progresiva, apreciándose entonces palidez y fatigabilidad.26 Posteriormente se manifiesta el síndrome purpúrico en la piel y mucosas y por último se presenta el síndrome febril. El síndrome anémico se presenta en el 100% de los casos y habitualmente es severo; de igual manera, la púrpura está presente en el 90% de los pacientes en tanto que el síndrome febril se encuentra en las dos terceras partes de los casos (65%).²¹

Las manifestaciones de sangrado se presentan habitualmente en la piel en forma de petequias y equimosis; en las mucosas en forma de epistaxis, gingivorragias, hematuria y melena. Los sangrados a nivel de los oídos, riñones, sistema nervioso central y pulmones son menos frecuentes. Sin embargo, las hemorragias a nivel del sistema nervioso central son muy graves y conllevan una mortalidad elevada, por lo que se debe dar especial atención y sospechar dicha complicación cuando el paciente refiere cefalea, somnolencia o irritabilidad, con el objeto de iniciar el tratamiento oportuno y eficiente, ya que cuando están presentes los signos neurológicos sugestivos de focalización de la hemorragia del sistema nervioso central, es habitualmente demasido tarde y el paciente puede encontrarse en grave estado.³²

Durante los procesos infecciosos se agrava la trombocitopenia y por consiguiente empeoran las manifestaciones de sangrado. Dos terceras partes de los pacientes se presentan con procesos infecciosos y síndrome febril secundario. Dichos procesos infecciosos se encuentran localizados habitualmente en la boca, faringe, senos paranasales y oídos en el 60% de los casos pediátricos; le siguen en frecuencia la septicemia, flebitis, celulitis, abscesos y neumonía, gastroenteritis, infecciones de las vías urinarias y por último meningitis.³³ Las infecciones son producidas frecuentemente por gérmenes grampositivos y negativos.³⁴

En un estudio de cohorte en niños con AAA se compararon dos grupos de pacientes: uno de ellos con AAA muy severa (menos de 200 neutrófilos absolutos por mm³) y el otro con AAA severa (más de 200 y menos de 500 neutrófilos por mm³). Los pacientes del primer grupo presentaron un riesgo relativo de 8.8 de presentar infecciones graves, de 6.44 de infecciones bacterianas y una elevada mortalidad (74%) en relación al grupo con AAA severa.³⁴

Al examen físico se corroboran los datos de la anemia y trombocitopenia; habitualmente están ausentes las visceromegalias; especialmente si el paciente cursa con esplenomegalia, se debe descartar a la AAA y buscar otras etiologías como leucemias, linfomas, etc.


HALLAZGOS DE LABORATORIO

En la biometría hemática es característica la pancitopenia, es decir, anemia severa con niveles de hemoglobina de 3 a 5g/dl, reticulocitopenia menor del 1% (reticulocitos corregidos con el hematocrito), leucopenia con neutropenia moderada a severa (menos de 500 neutrófilos absolutos/mm³) y trombocitopenia también moderada a severa.26 La eritropoyesis disminuida se refleja en una elevación del hierro sérico con aclaramiento retardado del mismo y disminución de la captación del hierro por el eritrocito. La hemoglobina fetal se encuentra aumentada en algunos pacientes y esta situación es debida a la presencia de pequeñas poblaciones de células eritropoyéticas productoras de hemoglobina fetal. Para algunos autores, el aumento de hemoglobina fetal en los pacientes con AAA es de mal pronóstico.³⁵

El aspirado y la biopsia de la MO son indispensables para establecer el diagnóstico de certeza. La biopsia permite valorar la celularidad y la arquitectura de la MO, apreciándose hipocelularidad variable de las tres líneas (eritroide, mieloide y megacariocítica), así como acúmulos aislados de fibroblastos, basófilos tisulares, linfocitos y células plasmáticas. El aspirado de la MO permite identificar las características morfológicas de las células ya que las células restantes deben tener morfología normal.^{22, 35} El estudio cromosómico de las células de la MO es normal; la presencia de aneuploidia y pseudodiploidias sugiere un estado preleucémico y no AAA.

El pronóstico de la AAA varía de acuerdo a la severidad de la misma y se clasifica en moderada y severa de acuerdo a los criterios del Grupo Internacional de Estudio de AAA. El pronóstico de la AAA severa es malo, ya que la mortalidad es muy elevada. Deben evitarse los procedimientos invasivos y las hospitalizaciones prolongadas.

CURSO Y PRONÓSTICO

El curso natural de la enfermedad puede llevar a las siguientes situaciones: a) hasta antes del inicio del tratamiento con andrógenos, trasplante de MO e inmunosupresores, la enfermedad tenía un curso fatal en la gran mayoría de los casos (90 -98%) y los pacientes fallecían en los primeros tres a seis meses de iniciada la enfermedad; sólo unos pocos pacientes sobrevivían cinco años o más antes del desenlace fatal;36 b) un poco menos del 10% de los pacientes evolucionan lentamente hacia la remisión espontánea y c) algunos evolucionan hacia hemoglobinuria paroxística nocturna (4%) y otros hacia leucemia (1%).³⁷

El pronóstico de la AAA varía de acuerdo a la severidad de la misma y se clasifica en moderada y severa de acuerdo a los criterios del Grupo Internacional de Estudio de AAA (Cuadro 6).³⁵

Dos de los tres criterios en la sangre periférica y el hallazgo de la biopsia de MO establecen el diagnóstico de AAA severa. El pronóstico de la AAA severa es malo, ya que la mortalidad es muy elevada (95%), si no se dispone de un donador de MO histocompatible, pues la respuesta al tratamiento con globulina antilinfocito, bolos de metilprednisolona o ciclosporina es lenta y se produce en un periodo de tres a seis meses. Los pacientes pueden fallecer por infecciones severas o por hemorragia intracraneana.

En 1965, Dorantes y col.,⁴⁹ en el Hospital Infantil de México "Federico Gómez", llamaron por primera vez la atención en relación a la evolución desfavorable de los niños con AAA que presentaban reticulocitopenia menor de 1%, neutropenia severa menor de 500/mm³ y menos de 10% de neutrófilos maduros en la MO³⁸ y en 1969 demostraron que estos valores tenían diferencias estadísticamente significativas para ser tomados en cuenta como factores pronósticos.³⁹ En 1979, el Grupo Internacional de Estudio de la AA definió los criterios de severidad en la forma ya mencionada. Actualmente se considera a un grupo de peor pronóstico y que corresponde a pacientes que cursan con neutropenia severa menor de 200/mm³ durante toda la evolución de la enfermedad y que presentan un riesgo relativo muy elevado (10:1) de padecer infecciones graves con mortalidad cercana al 100%.⁴⁰


TRATAMIENTO

Medidas generales

La primera medida consiste en evitar cualquier substancia tóxica relacionada con la producción de AAA, ya que en los casos de mejoría o remisiones de la enfermedad, se pueden presentar recaídas cuando son expuestos a dichas substan cias.26, 30

La aspirina es un medicamento contraindicado en AA, ya que disminuye la agregación plaquetaria y aumenta entonces el riesgo de sangrado; de igual manera deben evitarse las inyecciones intramusculares.²⁶

Teniendo en cuenta el riesgo elevado de infección en los pacientes con AAA severa deben evitarse los procedimientos invasivos (catéteres, venodisecciones y sondas) y las hospitalizaciones prolongadas. En el caso del paciente con neutropenia severa y síndrome febril, se debe realizar una búsqueda intencionada de los focos infecciosos, así como el empleo inmediato de antibióticos en forma empírica, teniendo en cuenta la frecuencia de los gérmenes en un hospital determinado, cubriendo así las infecciones bacterianas por gérmenes gramnegativos y positivos. En el caso de la niña o mujer, se debe suprimir el ciclo menstrual por el riesgo de sangrado severo.

En pacientes multitransfundidos se incrementa notablemente la prevalencia de infecciones virales.

Transfusiones

Una vez establecido el diagnóstico de certeza, se debe proceder a los estudios de histocompatibilidad para el tratamiento con trasplante de médula ósea (TMO) e indicar las transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas de donadores no relacionados por el riesgo de mayor sensibilización cuando los donadores son familiares. Las transfusiones de los concentrados plaquetarios se deben realizar de donadores individuales pero por féresis.

Debe recordarse que en pacientes multitransfundidos se incrementa notablemente la prevalencia de infecciones virales particularmente hepatitis por virus B y C y citomegalovirus.41


Tratamiento específico

El TMO histocompatible es el tratamiento ideal en la AAA severa ya que se ofrece la curación de la enfermedad en el 80% de los casos;42 sin embargo, la posibilidad de obtener un donador histocompatible familiar es sólo del 25% y los efectos colaterales deben ser tomados en cuenta: enfermedad injerto contra huésped aguda o crónica (25 a 50%), neumonitis postirradiación, infecciones severas, enfermedad venoclusiva hepática, etc.


Inmunosupresión con globulina
antilinfocito

Constituye el tratamiento alternativo para los pacientes con AAA severa que no disponen de un donador histocompatible o para aquellos pacientes mayores de 40 años de edad. Teniendo en cuenta que los linfocitos T son capaces de suprimir la hematopoyesis de algunos pacientes con AAA severa, se ha planteado el tratamiento con este medicamento. La respuesta favorable varía en las diferentes series entre 30 a 60% de los pacientes con remisiones parciales en la gran mayoría de los casos.43, 46

En un estudio realizado por el Grupo de Estudio de la Anemia Aplástica en México se incluyeron 38 niños con AAA severa: 19 fueron tratados con andrógenos y 19 con globulina antilinfocito (15mg/kg/día por cinco días) continuándose tratamiento posteriormente con enantato de testosterona. Después de un tiempo de seguimiento de dos años sólo 13 niños sobrevivieron todos los cuales recibieron el tratamiento con globulina antilinfocito.⁴³ En este mismo estudio se planteó la posibilidad de que un grupo importante de estos pacientes requieran de un periodo adicional de tratamiento con andrógenos o ciclos porina para consolidar la remisión.⁴³

La respuesta al tratamiento con ciclosporina, ha variado en proporción de 30 a 60% de los casos.

Inmunosupresión con ciclosporina

La respuesta al tratamiento con ciclosporina, es con frecuencia parcial y ha variado en proporción de 30 a 60% de los casos en diversas series publicadas.47, 48 En un estudio realizado por nosotros⁴⁰ se indicó tratamiento con ciclosporina en nueve niños con AAA severa, observándose respuesta parcial en seis casos, con sobrevida global de 67% a los 18 meses de haber establecido el diagnóstico de certeza. Al momento actual, parece recomendable asociar el tratamiento con ciclosporina a la globulina antilinfocito con el fin de lograr una mejor respuesta hematológica.


Andrógenos

La testosterona y la oximetolona son los andrógenos más utilizados para el tratamiento de la AAA moderada ya que se ha demostrado en estudios controlados, que no son útiles en el tratamiento de la AAA severa. Los andrógenos ejercen acción estimuladora sobre la hematopoyesis, especialmente la eritropoyesis, y fueron los medicamentos más empleados en el tratamiento de la AAA moderada y severa en todo el mundo, antes de los resultados alentadores del TMO y de los inmunosupresores arriba mencionados.


Factores estimulantes de colonias
granulomonocíticas y
granulocíticas humanas

Aunque estos factores estimulantes de colonias no son útiles para el tratamiento específico de la AAA severa, sí lo son para el tratamiento de los procesos infecciosos severos con los que cursan estos pacientes y que a menudo constituyen la causa de la muerte. El efecto de estos medicamentos es transitorio y desaparece en cuanto se suspende el tratamiento.43, 50