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Anemia hemolítica
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La anemia hemolítica
autoinmune en un síndrome clínico caracterizado por la destrucción exagerada de
eritrocitos, producida por una actividad inmune aberrante que se dirige contra
los glóbulos rojos del propio huésped.86
Clínicamente la anemia hemolítica autoinmune puede ser clasificada en
primaria o secundaria, de acuerdo a si se halla asociada o no a otros estados
patológicos. Estos últimos pueden incluir infecciones virales o bacterianas,
enfermedades asociadas con producción de autoanticuerpos, síndromes de
inmunodeficiencia y neoplasias (cuadro 13).86, 87
ETIOPATOGENIA
Se desconoce el mecanismo por el cual el organismo forma anticuerpos contra sus propios glóbulos rojos, pero sí se conocen los mecanismos inmunológicos capaces de destruir los glóbulos rojos in vivo.
La anemia hemolítica autoinmune primaria (AHAIP) se caracteriza por la presencia de anticuerpos capaces de actuar contra los eritrocitos del propio paciente. Los anticuerpos han sido caracterizados como inmunoglobulinas G(IgG) o M(IgM). Éstas actúan directamente contra los antígenos de la membrana del eritrocito o bien, mediante la formación de complejos inmunes dirigidos contra ella. En otros casos, la lisis de la membrana eritrocitaria se produce por activación del sistema del complemento.88
Los anticuerpos más frecuentemente observados son de tipo IgG, los cuales interactúan mejor con los eritrocitos a temperatura de 37°C, que a temperaturas más bajas, por lo cual son denominados anticuerpos "calientes". Estos son predominantemente de las subclases IgG1, e IgG3, los cuales por yuxtaposición de dos moléculas son capaces de generar sitios de unión para el primer componente del complemento. Los anticuerpos IgG están dirigidos contra antígenos del sistema Rh en más del 70% de los casos.87
Los glóbulos rojos sensibilizados por los anticuerpos IgG, son retirados de la circulación y fagocitados por los macrófagos del bazo, los cuales poseen receptores para el fragmento Fc de la IgG.89
Por su parte, los anticuerpos tipo IgM, poco
frecuentes en la AHAIP en niños, interactúan mejor a temperaturas inferiores a
37°C, generalmente a 22 y 4°C por lo cual se denominan también anticuerpos
"fríos".90 Éstos se
caracterizan por causar hemólisis más graves, ya que sólo se requiere una
molécula para activar el sistema del complemento, con la formación de complejos
inmunes sobre la membrana del eritrocito.88
Habitualmente estos anticuerpos están dirigidos contra antígenos del sistema I de
la membrana del eritrocito. El glóbulo rojo unido al complemento es removido
más eficientemente de la circulación por las células de Kupffer del hígado, las
cuales poseen receptores para la fracción C3. Por esta razón el bazo no es el
principal sitio de destrucción de los eritrocitos en la AHAIP por anticuerpos
tipo IgM.87, 89
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La edad al inicio de las manifestaciones clínicas en los niños con AHAIP varía ampliamente desde la etapa de la lactancia hasta la adolescencia. Habitualmente el inicio es agudo con descenso rápido en los niveles de hemoglobina. Asimismo, la mayor parte de los pacientes presentan periodos breves de evolución, menores de tres a seis meses. Sin embargo, en otros casos, la evolución de los síntomas es insidiosa y progresiva por periodos de meses o años antes que se establezca el diagnóstico, lo cual hace difícil precisar el tiempo de inicio de las manifestaciones clínicas. En series grandes de niños con AHAIP aproximadamente 48% de ellos presentaron un curso agudo. En cambio la proporción de pacientes con un curso más crónico ha variado entre 23 a 74%. Los niños menores de dos y mayores de 12 años de edad al inicio de la enfermedad tienen tendencia a presentar un curso crónico.87, 91
Las manifestaciones clínicas características de la AHAIP incluyen decaimiento, anorexia, palidez, dolor abdominal e ictericia de intensificación progresiva; puede ocurrir además emisión de orina de color pardo obscuro a consecuencia de la hemoglobinuria. A la exploración física puede observarse hepatomegalia y esplenomegalia de intensidad variable. Con menos frecuencia se manifiestan fiebre, tendencia hemorrágica, disnea, taquicardia y linfadenopatías.
En una serie de ocho niños estudiada en el Servicio de Hematología del
Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional, Instituto Mexicano del Seguro
Social, se observó mayor frecuencia de presentación de los signos de anemia
(palidez, decaimiento y anorexia) e ictericia, seguidos por otros hallazgos del
examen físico (cuadro 14).92
HALLAZGOS DE LABORATORIO
En la misma serie de niños mencionada anteriormente se observaron los hallazgos de laboratorio característicos de los pacientes con AHAIP: anemia, macrocitosis, reticulocitosis, hiperbilirrubinemia indirecta y concentración de hemoglobina libre en plasma en valores superiores al normal (cuadro 15).92
Aunque la anemia es un hecho constante en los niños con AHAIP, los valores de hemoglobina y hematocrito varían según la intensidad del fenómeno hemolítico. Asimismo, el volumen corpuscular medio de los eritrocitos suele encontrarse elevado, en relación con la macrocitosis presente. Estos macrocitos corresponden a eritrocitos jóvenes (reticulocitos) y su producción guarda relación directa con la intensidad de la hemólisis y la capacidad de la médula ósea para su producción. En el frotis de sangre periférica es frecuente la observación de esferocitos, así como de los signos indirectos de regeneración medular: macrocitosis con basofilia difusa; además, con frecuencia aparecen normoblastos (glóbulos rojos nucleados), cuando la hemólisis es intensa.86
Algunos pacientes con AHAIP pueden presentar reticulocitopenia al inicio de la enfermedad 93, 94 en relación con la presencia de anticuerpos específicos contra los reticulocitos circulan tes; en otras ocasiones, se encuentra impedida la liberación de eritrocitos jóvenes hacia la circulación, por mecanismos no bien precisados.94
Los valores de la cuenta de leucocitos pueden variar ampliamente aunque en la mayoría de pacientes se halla en límites normales. La cuenta de plaquetas se encuentra habitualmente en límites normales. Sin embargo, algunos niños pueden presentar trombocitopenia acentuada y persistente; esta asociación se conoce también con el nombre de síndrome de Evans.95, 96
Los niveles de bilirrubina sérica se encuentran habitualmente sólo moderadamente aumentados con predominio de la fracción indirecta. Por otro lado, en la mayoría de los pacientes se observa ausencia o reducción de los niveles séricos de haptoglobina, lo cual constituye uno de los índices más sensibles de hemólisis. Por esta razón, además, si la proporción de hemoglobina libre excede la capacidad de combinación de la haptoglobina, ocurre hemoglobinuria con emisión de orina de color rojo obscuro. La hemoglobina libre en plasma también se encuentra elevada (mayor de 2 m g/dl).
El diagnóstico de AHAIP se confirmará por la demostración de anticuerpos en la superficie de los eritrocitos. Lo anterior se investiga a través de la realización de la prueba de Coombs directa. En esta prueba, los eritrocitos del paciente interactúan con la antiglobulina del reactivo, determinándose su grado de aglutinación. De esta manera la aglutinación inducida por el reactivo anti-IgG, indica la presencia de IgG en la superficie del eritrocito.97
Sin embargo, aproximadamente 2 a 5% de los pacientes con AHAIP tendrán una prueba de Coombs directa negativa.98 Lo anterior ocurre debido a que esta prueba es relativamente insensible; así se ha observado que menos de 10 moléculas de anticuerpos anti-Rh pueden acortar substancialmente la sobrevida de los eritrocitos; en cambio, se requiere una proporción superior a 500 moléculas de anticuerpos para dar una prueba de Coombs directa positiva. Por consiguiente, puede ocurrir hemólisis grave aún cuando la concentración de anticuerpos sobre los eritrocitos se encuentre por debajo del nivel de detección de la prueba de Coombs.
Los anticuerpos también pueden ser identificados por medio de la prueba indirecta de Coombs; esta prueba implica la reacción del suero del paciente con eritrocitos con antígenos conocidos. Si el suero del paciente contiene un anticuerpo del antígeno correspondiente, se producirá aglutinación o sensibilización de los glóbulos rojos. En este último caso, la adición de la antiglobulina de Coombs producirá aglutinación de los eritrocitos sensibilizados.86
Finalmente, la definición precisa de la naturaleza y especificidad de los
anticuerpos implicados en el desarrollo de la AHAIP, requiere de técnicas de
laboratorio accesibles principalmente en los centros hospitalarios de
concentración. Estas técnicas se refieren al panel de eritrocitos conocidos,
eluido del anticuerpo y otras para conocer contra que antígenos de la membrana
del eritrocito se dirige el anticuerpo.
TRATAMIENTO
Aunque algunos
pacientes con AHAIP con cuadros de hemólisis benigna, pueden no requerir
indicación de tratamiento, en la mayoría de los casos éste es necesario debido
a la persistencia o agravamiento del fenómeno hemolítico.86, 87, 99-101
Corticoesteroides
La administración de corticoesteroides constituye el tratamiento inicial de elección en pacientes con AHAIP, tanto inducida por anticuerpos "calientes" o "fríos".
Los niños agudamente enfermos deberán ser tratados por medio de la administración intravenosa de metilprednisolona101 en dosis de 100 a 200mg/m2 en las primeras 24 a 48 horas, hasta que pueda utilizarse la prednisona por vía oral. En estos casos, la administración de prednisona deberá iniciarse antes de suspender la terapia intravenosa.
En los niños con cuadros menos graves puede iniciarse el tratamiento con prednisona en dosis de 40 a 60mg/m2/día (ó 1 a 2mg/kg/día), dividida en tres o cuatro tomas al día. Después de cuatro a siete días puede administrarse la prednisona en una toma única al día. En algunos casos se requiere incrementar la dosis administrada en los primeros cinco a siete días de iniciado el tratamiento.92
Aunque en ocasiones se produce una reacción rápida al tratamiento (en uno o dos días de iniciado), por lo general ésta se observa hacia el final de la primera semana. La respuesta favorable se caracteriza por estabilización de los valores de hemoglobina en cifras de 10g/dl o mayores, con descenso de la cuenta de reticulocitos y disminución de los títulos de anticuerpos en la prueba de Coombs directa.
En general, cuando ocurre respuesta favorable hacia el final de la segunda semana de tratamiento, puede inciarse la disminución progresiva de la dosis de prednisona. En estos casos puede suspenderse el corticoesteroide entre la quinta y octava semanas siguientes a su iniciación.92
En algunos casos se observa reaparición de
nuevas crisis hemolíticas después de haber ocurrido respuesta inicial adecuada,
o bien se requiere mantener el tratamiento corticoesteroide por tiempo
prolongado a dosis bajas por actividad persistente de fenómeno hemolítico.
Inmunoglobulina intravenosa
La inmunoglobulina intravenosa ha sido
utilizada en el tratamiento de la AHAIP causada por anticuerpos IgG que no han
respondido al tratamiento con glucocorticoides. La dosis recomendada es de 400
a 500mg/kg/día por cinco días consecutivos. También se han utilizado dosis
superiores a 1g/kg/día por cinco días, para lograr un resultado favorable.99 Este efecto es transitorio y puede requerirse
repetir el tratamiento cada tres o cuatro semanas; sin embargo, debido a que la
AHAIP presenta con frecuencia un carácter transitorio, habitualmente no es
necesario un tratamiento prolongado. 87, 99, 100
Esplenectomía
En los casos de evolución prolongada que presentan crisis graves recurrentes de hemólisis y requieren dosis elevadas de corticoesteroides en forma repetida, debe valorarse la necesidad de esplenectomía.101
Sin embargo, debe tenerse presente que la esplenectomía incrementa grandemente el riesgo de infecciones graves.91
La esplenectomía es eficaz en los pacientes con AHAIP provocada por IgG, ya
que los eritrocitos cubiertos con IgG son principalmente destruidos en el bazo.
En cambio, no es eficaz en pacientes con aglutininas circulantes de tipo IgM,
ya que la destrucción de los glóbulos rojos ocurre principalmente en el hígado.
Plasmaféresis
La disponibilidad de separadores automáticos de células sanguíneas ha hecho posible su utilización con el fin de remover los anticuerpos eritrocitarios.
Se ha observado
beneficio a corto plazo con este procedimiento, especialmente en pacientes con
hemólisis grave o refractaria al tratamiento habitual.
Transfusiones sanguíneas
En los pacientes con fenómeno hemolítico grave puede requerirse transfusión de concentrados eritrocitarios para compensar transitoriamente la anemia grave presente. Se recomiendan estos concentrados con el fin de reducir la posibilidad de sobrecarga circulatoria.
Deben evitarse las transfusiones sanguíneas innecesarias debido al riesgo de reacciones transfusionales graves y la posibilidad de sensibilizar al niño a los antígenos presentes en la membrana de los eritrocitos del donador.
Tanto la
tipificación como la realización de las pruebas cruzadas pueden plantear
problemas especiales en los pacientes con AHAIP que requieren de transfusión
sanguínea.101 La tipificación de
los eritrocitos del paciente puede dificultarse a causa del "bloqueo"
de los sitios antigénicos por los anticuerpos presentes. Por otro lado, los
anticuerpos circulantes del suero del paciente pueden hacer imposible la
realización de la prueba cruzada, ya que reaccionan con todos los eritrocitos
de los donadores potenciales al realizar la prueba de Coombs indirecta. En
estos casos, la conducta más adecuada consiste en investigar la sangre del
mayor número posible de donadores y seleccionar los que presenten mejor
compatibilidad con la sangre del paciente.101