DR. TIMOTHY G. BERGER, DR. MATTHEW J. STILLER

Onicomicosis:
Nuevas terapéuticas

Se cree que la prevalencia de la onicomicosis es de 2.5-3% de la población general estadounidense, aunque los expertos han señalado cifras de hasta 20%. La incidencia aumenta con la edad, y la mayor proporción de individuos afectados tiene 60 años de edad o más. La onicomicosis es rara antes de la pubertad.

Términos de la evaluación

Las uñas son un aspecto más complicado de lo que cualquier individuo sospecharía. La siguiente revi sión rápida será útil al contemplar la topografía de los dedos de las manos y de los pies. Hiponiquial. Por debajo de la uña (subungueal). Hiponiquio. Epidermis engrosada que se encuentra por debajo del extremo distal de la uña. Onicólisis. Separación de la base de la uña del lecho ungueal. Onicomicosis distrófica total. Toda la base de la uña cambia de color y se vuelve más gruesa. Suele ser un signo de moniliasis mucocutánea crónica. Onicomicosis subungueal distal. Evidencia de cam bios de coloración y engrosamiento en el extremo libre o distal de la uña o en sus costados. Puede ocurrir también en los lados (onicomicosis lateral subungueal). Los hongos infiltran la porción distal del lecho ungueal cerca del hiponiquio, lo que produce hiperqueratosis. Esta forma más común de onicomi cosis suele ser causada por Trichophyton rubrum . Onicomicosis subungueal proximal. La base de la uña se encuentra intacta a pesar de la infección de la porción proximal del lecho ungueal. Los microorga nismos logran el acceso al introducirse por debajo de la cutícula. Onicomicosis superficial blanca. Esta característi ca base ungueal friable de color blanco es causada por invasión directa de la superficie de la base ungueal por hongos. Suele ser causada por Tricho phyton mentagrophytes. Oniquia. Inflamación de la matriz de la uña que ocasiona pérdida de la uña. Se le llama también oniquitis. Paroniquia. Inflamación del tejido que rodea a la uña. Es sinónimo del término perioniquia.

Los dermatófitos, principalmente Tricho phyton rubrum y Trichophyton mentagrophytes , son responsables de 85-90% de los casos, pero las levaduras y los mohos son capaces de desencadenar también una infección. Todos estos hongos existen en las superficies expuestas a miles de pies, como el piso de los clubes deportivos y las albercas públicas. Además, el trauma vuelve a las uñas más susceptibles a la infección, así como la inmunosupresión y las enfermedades sistémicas. También parece ser que en algunos individuos hay una predisposición genética hacia la onicomicosis.

Las uñas de los pies se infectan unas cuatro veces más a menudo que las uñas de las manos, y son más difíciles de curar, principalmente debido a que su crecimiento es lento.¹ La uña del dedo gordo del pie necesita 12-18 meses para crecer en su totalidad, en comparación con 6-9 meses de cualquiera de las uñas de las manos. Además, el ambiente húmedo y caliente que existe dentro de los zapatos ayuda a que se desarrollen los hongos. Los podiatras controlan las molestias cortando las uñas problemáticas.

DIAGNOSTICO

Los signos comunes de la onicomicosis son el cambio de color, la friabilidad y el engrosamiento de las uñas. También es característica la acumulación de restos debajo de la uña, y es posible que la base de la uña se separe del lecho ungueal. Cerciórese de examinar las 20 uñas. Observe qué proporción de la uña está afectada y el patrón de la infección (véase "Términos de la evaluación").

Puede ser que lo que usted observa difiera un poco de pendiendo de la etiología de la enfermedad de la uña (Tabla 1). Sin embargo, los signos físicos no bastan para realizar una evaluación apropiada. Aunque las onicomicosis son las afecciones más comunes de las uñas que se encuentran en los consultorios médicos, ya que representan aproximadamente 50% de todas las afecciones de las uñas, los padecimientos no micóticos, como la psoriasis, son capaces de ocasionar alteraciones similares (Figura 1 y Tabla 2). ^2,3 No prescriba un tratamiento hasta que confirme que se trata de una micosis por medio de la microscopia o de otra prueba de laboratorio, salvo que se trate de una afección con un componente inflamatorio importante, como una probable paroniquia moniliásica. No olvide que es posible que los pacientes padezcan micosis mixtas o una infección bacteriana concomitante que requiera de un tratamiento adicional.

Es preciso tomar muestras de la parte de la uña en donde existan más probabilidades de encontrar microorganismos viables. En los casos de una aparente onicomicosis subungueal distal, eso implica utilizar una pequeña legra para obtener una muestra del lecho ungueal, acercándose a la cutícula hasta donde sea posible. Si esa técnica resulta demasiado difícil usted podrá cortar u obtener por raspado una muestra de la porción infectada de la base ungueal. Es indispensable machacar las piezas gruesas con el fin de examinarlas adecuadamente.

Cuando sospeche que se trata de una onicomicosis subungueal proximal, extirpe un segmento de la base ungueal con una hoja de bisturí del número 15 o una pinza para uñas de doble acción para poder llegar a la porción proximal del lecho ungueal con una legra. En caso de onicomicosis superficial de color blanco, basta con una técnica menos complicada: Utilice una hoja del número 15 para obtener una muestra por raspado de la superficie de la uña infectada.

La manera más rápida y sencilla de verificar si existen hongos es la microscopia directa de una preparación de hidróxido de potasio ( koh). Coloque la muestra en un portaobjetos de cristal y añada koh al 10-15%, o añada koh en dimetil sulfóxido, lo que contribuirá a disolver los restos gruesos. Por medio de una contracoloración es posible resaltar la presencia de hifas. El colorante E negro de clorazol ofrece la ventaja de ser específico para la chitina, pero la tinta azul-negra de Parker (colorante de Swarz-Lamkin) puede ser útil también.

Los cultivos constituyen los únicos métodos para identificar a las especies de hongos específicas, pero no deben solicitarse de manera excesiva, ya que este método es costoso y con sume tiempo, además de que en 30% de los casos ocurren resultados negativos falsos. ⁴ La tasa de resultados negativos falsos de las preparaciones de koh es similar, aunque es más frecuente una microscopia positiva aunada a un cultivo negativo que la situación inversa. ⁵ Los resultados falsos de las pruebas se atribuyen principalmente a que las muestras se obtienen de la parte distal de la uña, en donde es más probable que los hongos sean más antiguos y no sean viables.

Puesto que casi todas las infecciones de las uñas son causadas por dermatófitos, una prueba positiva con koh con un aspecto típico constituye una evidencia suficiente cuando se contempla el tratamiento farmacológico. Si la prueba con koh es negativa o atípica y usted sigue sospechando que se trata de una onicomicosis, envíe al paciente a un dermatólogo para que le practique otros estudios. En esos casos pueden ser útiles los cultivos. Por ejemplo, es posible que la infección sea causada por mohos que no son dermatófitos, como las especies de Scopulariopsis , las cuales casi nunca responden al tratamiento con fármacos antimicóticos por vía oral.

Cuando estas técnicas no muestran evidencia de micosis y este diagnóstico sigue siendo una fuerte posibilidad, es recomendable enviar muestras de cortes de la uña a análisis histopatológico. Otra alternativa es la biopsia del lecho ungueal después de extirpar la uña, aunque es más complicada y menos interesante.

OPCIONES TERAPEUTICAS POR VIA ORAL

La onicomicosis es una afección definitiva mente difícil de tratar, la cual no se resuelve sin tratamiento y puede persistir a pesar de éste. La utilidad de los agentes antimicóticos tópicos es marginal, tal vez debido a que no penetran de manera adecuada a la uña hasta llegar al sitio de infección. La griseofulvina, que durante más de tres décadas fue el único fármaco antimicótico por vía oral indicado para la onicomicosis, es útil en el tratamiento de casi todas las infecciones de las uñas de las manos, pero menos útil en las de las uñas de los pies. La información disponible indica que las tasas de curación son tan bajas como de 10% y tan altas como de 50%.1

Desde hace unos cuantos años están disponibles el fluconazol, itraconazol y la terbinafina por vía oral para el tratamiento de la onicomicosis, lo que ha modificado rápidamente la terapéutica de una afección que alguna vez fue considerada virtualmente intratable. Las tasas de curación que se obtienen con estos fármacos son de 65 -85%, y casi todas llegan al límite más alto de estas cifras.5 En general, la distrofia más seria de las uñas es más difícil de remediar.

Griseofulvina
Las células precursoras de la queratina sirven como depósito a la griseofulvina. Este fármaco, que es un agente fungistático, llega al sitio de la infección en la matriz de la uña, en donde es incorporado a la base ungueal recién formada. Después de integrarse a la estructura, rechaza a los hongos susceptibles. Debido a que la griseofulvina no penetra a la uña ya formada, la terapéutica es un proceso prolongado que continúa hasta que las uñas afectadas terminan de crecer en su totalidad.

El espectro de acción de la griseofulvina sólo incluye a los dermatófitos. Este fármaco no es hidrosoluble, lo que ocasiona que su absorción en la porción alta del aparato digestivo sea mala. Esto ha sido mejorado hasta cierto punto reduciendo el tamaño de las partículas que se utilizan en las presentaciones del fármaco. En la actualidad, los fabricantes ofrecen fórmulas micronizadas y ultramicronizadas, las últimas de las cuales se absorben con una eficacia que es 1.5 veces mayor. Por consiguiente, los pacientes que toman las dosis ultramicronizadas reciben cantidades más pequeñas de griseofulvina que quienes emplean una fórmula micronizada (Tabla 3). Sin embargo, cuando las preparaciones se comparan directamente, ninguna de ellas ofrece ventajas en cuanto a seguridad ni a eficacia. A pesar de la micronización, en algunos pacientes se siguen obteniendo concentraciones sanguíneas menores que las terapéuticas. El hecho de administrar el medicamento con una comida rica en grasas favorece su disolución y su biodisponibilidad.

Los efectos colaterales más frecuentes son: molestias gástricas, cefalea y reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones de fotosensibilidad son problemáticas para quienes pasan tiempo en el sol, o bajo una lámpara de sol. Las reacciones adversas serias son raras. Este fármaco interfiere con el metabolismo de las porfirinas, por lo que está contraindicado en los pacientes que padecen porfiria. En raras ocasiones se han observado discrasias sanguíneas, incluyendo granulocitopenia, y alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático.

Cuando el riesgo de complicaciones sea alto, solicite pruebas de laboratorio para vigilar la evolución del paciente. Por ejemplo, las personas que han padecido hepatitis, aquéllas infectadas por el VIH o quienes toman otros fármacos que pueden ser hepatotóxicos son más propensos a la disfunción hepática. Las pruebas de funcionamiento hepático iniciales con un seguimiento cuidadoso serían apropiadas en cualquiera de estas situaciones.

Es indispensable considerar las interacciones farmacológicas en el caso de todos los fármacos antimicóticos orales (Tabla 4). Por ejemplo, puede ser que la griseofulvina disminuya la eficacia de los anticoagulantes y de los anticonceptivos orales, mientras que los efectos del alcohol aumentan con el uso concomitante. Los barbitúricos son capaces de disminuir la actividad antimicótica de la griseofulvina.

Itraconazol
El itraconazol es unos de los antimicóticos orales del grupo de los azoles que han sido utilizados en el tratamiento de la onicomicosis, al igual que el fluconazol y el ketoconazol. El espectro de acción de estos agentes es muy amplio. Esto es particularmente cierto en el caso de la capacidad de rechazar a los dermatófitos, las levaduras y algunos mohos que no son dermatófitos, incluyendo a las especies de Aspergillus.

El itraconazol es incorporado a la base de la uña a medida que ésta se forma, pero este fármaco penetra también a la base de la uña desde el lecho ungueal, uniéndose fuertemente a sus componentes de queratina. Las concentraciones de este agentes se detectan en el extremo distal de la uña dentro de las primeras semanas que transcurren después de iniciar el tratamiento. Otra característica farmacociné tica es que, aunque las concentraciones plasmáticas son apenas discernibles dentro de las primeras dos semanas que transcurren después de suspender el tratamiento, el fármaco permanece en las uñas de las manos durante unos seis meses, y en las uñas de los pies durante unos 6-9 meses.6,7

Estas características explican el éxito de los regímenes de pulsos que se encuentran bajo investigación. Estudios realizados reciente mente indican que la terapéutica por medio de pulsos confiere ciertas ventajas. En un estudio realizado, las dosis de 400 mg/d administradas durante una semana al mes por tres o cuatro meses produjeron una curación micológica de las uñas de los pies infectadas (los cultivos y las preparaciones con koh fueron negativos al final de un año) en 64% de quienes recibieron el tratamiento de tres meses y en 72% de los pacientes que recibieron cuatro pulsos. 8 Los investigadores concluyeron que casi todas las afecciones de las uñas de los pies mejoran después de tres pulsos. Además, el hecho de exponer al paciente a una dosis considerablemente menor del fármaco mejora tanto el perfil de seguridad como el índice costo-eficacia del tratamiento.

Reacciones adversas
La náusea es la reacción adversa más frecuente del itraconazol, ya que ocurrió en 10.6% de los pacientes que participaron en estudios clínicos estadounidenses y en 2.4% de quienes fueron incluidos en estudios realizados en todo el mundo, según los fabricantes. Las poblaciones de ambos estudios fueron diferentes: los pacientes estadounidenses padecían micosis sistémicas, mientras que los participantes en los estudios realizados en todo el mundo recibían un tratamiento para micosis no sistémicas. Otras reacciones adversas son: elevación en las concentraciones de las enzimas hepáticas, cefalea, erupción cutánea y vómito. De los más de 2,500 pacientes que tomaron itraconazol en los estudios clínicos estadounidenses, tres padecieron hepatitis idiosincrásica reversible, según el fabricante del fármaco. Un cuarto paciente fuera de Estados Unidos falleció por causa de hepatitis fulminante en ese tiempo, pero ese paciente estaba tomando múltiples medicamentos y no fue posible establecer una causalidad directa.

Otros azoles
Se está analizando la utilidad del fluconazol en el tratamiento de la onicomicosis y la información publicada es prometedora. La cefalea es la reacción adversa más importante causada por el tratamiento, seguida de náusea y dolor abdominal. Se han observado alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático, sobre todo en pacientes con SIDA o cáncer. También ha ocurrido hepatitis fulminante con este fármaco, pero no en pacientes que recibieron el tratamiento para la onicomicosis.

El ketoconazol fue aprobado como una posible alternativa de la griseofulvina. Los pacientes con onicomicosis han recibido dosis de 200-400 mg/d durante 4-6 meses en casos de micosis de las uñas de las manos y durante 8-18 meses en micosis de las uñas de los pies. Las tasas de curación son comparables con las de la griseofulvina, pero un riesgo de 1:10,000 de hepatotoxicidad fulminante restringe el uso del ketoconazol. En las indicaciones que vienen dentro de los envases se señala que casi todos los casos notificados (61.3% de ellos) ocurrieron en pacientes que recibían un tratamiento para la onicomicosis.

Puesto que todos los azoles son capaces de desencadenar disfunción hepática, es recomen dable determinar cuáles son las cifras iniciales de las enzimas hepáticas y repetir las pruebas a intervalos regulares. Además, tenga presente que las interacciones farmacológicas constituyen un problema considerable con cada uno de los antimicóticos del grupo de los azoles. Los tres inhiben el sistema enzimático hepático P-450 que metaboliza a los fármacos. Cuando la actividad de este sistema es impedida, es posible que las concentraciones sanguíneas de otros fármacos procesados por este sistema aumenten rápidamente. Por ejemplo, se han generado problemas cardiacos que ponen en peligro la vida (y algunos de ellos fatales) al combinar el itraconazol con la cisaprida o la terfenadina. En un informe reciente se documenta edema maleolar causado por una reducción en la eliminación de la nifedipina inducida por el itraconazol.9

Terbinafina
Del mismo modo que el itraconazol, la terbinafina, alilamina de segunda generación, penetra también a la base de la uña desde el lecho y la matriz ungueal, y es integrada a su estructura. Además, ese factor también permite que el periodo de tratamiento sea más breve puesto que el fármaco permanece en la zona afectada durante varios meses después de sus pender el tratamiento.

En un estudio realizado se comparó un tratamiento con terbinafina durante 24 semanas, a dosis de 250 mg/d, seguido de la administración de un placebo durante 24 semanas, con un régimen de griseofulvina micronizada a altas dosis (1,000 mg/d).10 En la semana 48, la prueba de koh y el cultivo eran negativos en 67% de los pacientes del grupo de la terbinafina, y la uña seguía creciendo sin afección, en comparación con 56% de quienes tomaban la griseofulvina. A las 72 semanas, la curación micológica y el crecimiento continuo de uña no afectada era evidente en 60% de los pacientes del grupo de la terbinafina y en 39% de quienes tomaban la griseofulvina.

En otro estudio doble ciego, de 52 semanas de duración, se comparó un tratamiento con terbinafina durante 16 semanas, a dosis de 250 mg/d, con la griseofulvina micronizada, a dosis de 500 mg/d, administrada durante todo el estudio. 11 Al final del periodo de estudio, los cultivos micológicos eran negativos en 84% de quienes pertenecían al grupo de la terbinafina y en 45% de quienes estaban incluidos en el grupo de la griseofulvina. Además, en 42% de quienes recibieron la terbinafina no había evidencia clínica de alteraciones en la uña, en comparación con 2% de quienes tomaban la griseofulvina.

Debido a que la terbinafina persiste en la base de la uña de manera similar al itraconazol, los investigadores están tratando de establecer si es posible el tratamiento por medio de pulsos, y parece que podría serlo. Se asignaron tres regímenes diferentes de cuatro meses de duración a los pacientes que padecían micosis de las uñas de los pies: terbinafina, 250 mg/d; terbinafina, 500 mg/d durante una semana cada mes, e itraconazol, 400 mg/d durante una semana cada mes.12 Cuando los grupos fueron comparados después de diez meses de iniciar el tratamiento, los cultivos y las preparaciones microscópicas de 94% de quienes tomaban la terbinafina de manera continua eran negativos, en comparación con 80% de aquéllos que tomaban la terbinafina de manera intermitente y con 75% de quienes tomaban el itraconazol intermitentemente.

La terbinafina es menos eficaz in vitro contra las especies de Candida que el itraconazol, pero es menos probable que provoque hepatotoxicidad. Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento por medio de terbinafina son alteraciones del aparato digestivo. Las complicaciones más serias (síndrome de Stevens-Johnson y alteraciones hematológicas) son raras. En Canadá, donde la terbinafina por vía oral ha estado disponible desde 1993, se calcula que 1 de 10,000 pacientes tratados con este fármaco ha experimenta do efectos tóxicos hematológicos importantes, incluyendo neutropenia y pancitopenia.13 Estos efectos son reversibles al suspender el tratamiento. Aunque las discrasias sanguíneas son poco frecuentes, son serias. Solicite una biometría hemática inicial para los pacientes y repita las pruebas de laboratorio a intervalos mensuales o cada seis semanas, hasta que se establezca con mayor firmeza la prevalencia de las alteraciones hematológicas.

La terbinafina no influye de manera importante en el sistema del citocromo P-450, por lo que el riesgo de interacciones farmacológicas es menor que con los antimicóticos del grupo de los azoles. Sin embargo, la terbinafina es metabolizada por enzimas del citocromo P -450. Los fármacos que estimulan a estas enzimas, como la rifampicina, acelerarán su eliminación, mientras que los agentes que las inhiben, como la cimetidina, producirán el efecto contrario.

OTRAS CONSIDERACIONES

Los fármacos antimicóticos orales deben ser prescritos a los pacientes que presentan alteraciones funcionales o psicológicas relaciona das con la onicomicosis, pero el tratamiento farmacológico puede ser apropiado también para quienes simplemente desean tratar de librarse de la micosis. No obstante, es preciso advertirles a los pacientes que el régimen es prolongado, costoso, y que la curación no está garantizada. Además, en algunos pacientes persiste cierto grado de malformación de las uñas después de que desaparece la evidencia de infección en el laboratorio.

Hasta cierto grado, la elección del trata miento depende del paciente. Si el objetivo son sólo las uñas de las manos, es probable que cualquiera de los agentes orales proporcione buenos resultados. Aunque en los pacientes con afección de las uñas de las manos suelen estar afectadas también las uñas de los pies, a algunos sólo les preocupan las uñas de las manos, que son más visibles. Si tanto las uñas de las manos como las de los pies están afecta das, fundamente su decisión en el fármaco que tenga mayores probabilidades de controlar la micosis de las uñas de los pies, que es la más difícil. El principal objetivo es elegir el régimen más seguro y eficaz; también es importante la facilidad para administrarlo.

Analice la historia clínica del paciente en busca de algún indicio de susceptibilidad a toxicidad hemática o hepática. Preste atención estrecha a los medicamentos utilizados de manera continua, y cerciórese de no exponer al paciente a interacciones farmacológicas. Del mismo modo, no deberá prescribir un tratamiento por medio de pulsos a los pacientes que toman medicamentos que requieren de una vigilancia estrecha. Por ejemplo, un tratamiento intermitente con itraconazol puede ser problemático para el paciente que toma digoxina. La posibilidad de que las concentraciones de la digoxina sean imprevisibles y la necesidad de efectuar reajustes frecuentes a la dosis (además de la necesidad de practicar pruebas de laboratorio más frecuentes) vuelven poco práctico al tratamiento por medio de pulsos. Por otro lado, puede ser que con el tratamiento continuo sólo sea necesaria una modificación. El costo del medicamento es también un aspecto muy importante para muchos pacientes.

Después de que usted y el paciente han invertido tiempo y dinero en eliminar una infección, es importante hacer todo lo posible por impedir una recurrencia. Recomiende a los pacientes que se apliquen un agente antimicótico tópico (como el clotrimazol o el miconazol) en los pies, desde el tobillo hasta abajo, todas las noches antes de acostarse. Parece ser que la micosis se extiende desde la piel hasta la uña, por lo que resulta muy útil mantener la piel libre de hongos. Durante el día, los pacientes deben mantener sus pies secos; recomiéndeles que se apliquen talco y que usen calcetines de algodón, así como zapatos bien ventilados. Además, recuérdeles que no deben caminar descalzos en áreas públicas.

ASESORES PARA ESTE ARTICULO

Dr. Timothy G. Berger. Director de dermatología, San Francisco General Hospital, y profesor clínico adjunto, departamento de dermato logía, University of California, San Francisco, School of Medicine.

Dr. Matthew J. Stiller. Jefe de la Unidad de Investigaciones Clínicas Dermatológicas, Massachussets General Hospital, y profesor adjunto de dermatología, Harvard Medical School, Boston.

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Copyright © 1997 de la traducción al español ( Patient Care, 30 de octubre de 1996) por Intersistemas, S.A. de C.V., México. Todos los derechos reservados. Prohibida su reproducción parcial o total en cualquier medio o idioma sin la previa autorización por escrito de Intersistemas, S.A. de C.V.