Función gastrointestinal y malabsorción en la fibrosis quística

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad genética mortal más frecuente en la población caucásica de Norteamérica y Europa Central. La etiología no es clara, pero la fisiopatología incluye un defecto en el transporte tubular de iones que tiene como resultado secreciones espesas y viscosas con disminución del contenido de agua. Estas secreciones inducen lesiones obstructivas en varios órganos, como pulmones, intestinos, páncreas, hígado y en el sistema reproductivo (1).

El paso más importante hacia la dilucidación de la fisiopatología de la FQ fue el descubrimiento del gen de la FQ y sus mutaciones. Estas mutaciones inducen anormalidades en la producción o función del producto del gen, una proteína conocida como regulador de la conductancia transmembranal de la fibrosis quística (CFTR), que se encuentra activamente involucrada en la secreción epitelial de Cl^­. La proteína CFTR funciona como un canal de cloro activado por AMP cíclico, permitiendo que el cloro sea secretado en la superficie epitelial. Puesto que el agua sigue pasivamente al transporte de electrolitos, se cree que la función del CFTR determina la hidratación de las secreciones mucosas.

La variabilidad del cuadro clínico en la FQ es muy amplia, reflejando las múltiples mutaciones del CFTR que se han descrito. Aunque la correlación gentipo-fenotipo no es clara, los diferentes modelos animales de FQ aumentarán nuestro conocimiento de las funciones adicionales del CFTR y nos llevarán hacia la meta final de la terapia génica. La lesión funcional principal gastrointestinal en la fibrosis quística se debe a cambios específicos del intestino en sí, además de la insuficiencia pancreática. La elevada secreción basal, pico y máxima de ácido en el estómago, combinada con la alteración de la secreción de bicarbonato en el páncreas y los conductos biliares, tiene como resultado un pH duodenal bajo. La abundancia de glicoproteínas viscosas en el intestino delgado y de células caliciformes crea una barrera fisicoquímica para la difusión de nutrientes, y por otro lado el tránsito intestinal lento puede favorecer el sobrecrecimiento bacteriano. Los cambios en la conjugación de ácidos biliares y la formación micelar crítica contribuyen a la malabsorción de grasa. Además, estos cambios específicos del intestino están involucrados en el agrava miento del equivalente del ileo meconial (obstrucción intestinal distal).

En esta revisión hacemos énfasis en los cambios de las diferentes funciones intestinales en pacientes con fibrosis quística. Por ahora, las metas principales por alcanzar en el tratamiento de la FQ es el manejo preventivo y sintomático. Por lo tanto, es importante dilucidar las anormalidades gastrointestinales encontradas en los pacientes con FQ para comprender mejor las presentaciones clínicas y las razones que guían el tratamiento.
 

FUNCIONES GÁSTRICAS SECRETORAS

La secreción basal, máxima y pico se encontró elevada en 77% de pacientes con FQ después de estimulación con pentagastrina, en comparación con sujetos controles (2). No se pudieron detectar diferencias en las concentraciones plasmáticas de gastrina basal o estimulada con leche (2,3). La hipersecreción gástrica, combinada con la alteración de la secreción pancreática de bicarbonato, tiene como resultado un pH duodenal bajo, que afecta los eventos digestivos luminales importantes de los pacientes con FQ. El jugo gástrico humano contiene dos proteínas que se unen a la cobalamina, el factor intrínseco y la haptocorrina. Estas glicoproteínas digestivas compiten en el estómago para unirse a la cobalamina de la alimentación. Recientemente se investigó el problema de la malabsorción de cobalamina en la FQ estudiando las propiedades fisicoquímicas y la actividad biológica del factor intrínseco en la FQ (4). Se llegó a la conclusión de que a pesar de las modificaciones del contenido de carbohidratos de la molécula, no se afecta su actividad biológica. Por lo tanto, la malabsorción de cobalamina observada en la FQ se debe a un mecanismo independiente de la secreción gástrica de factor intrínseco.
 

FUNCIONES SECRETORAS DUODENALES

El ambiente intraduodenal se encuentra alterado en la FQ. La hipersecreción gástrica y la alteración de la secreción pancreática y del tracto biliar de bicarbonato contribuyen al ambiente luminal ácido del duodeno (5). El monitoreo radiotelemétrico continuo del pH duodenal muestra que el pH postprandial es menor en pacientes con FQ que en sujetos sanos (6). El pH duodenal bajo contribuye a una deficiente captación de nutrientes por la inactivación de las enzimas pancreáticas (principalmente lipasa), la disolución incompleta de las preparaciones enzimáticas con capa entérica y la precipitación de sales biliares (7-10). Dos horas después de un alimento el contenido duodenal seguía ácido, siendo responsable del tratamiento ineficiente con enzimas pancreáticas (9). Por estas razones se ha propuesto la adición de antiácidos a la suplementación enzimática, para superar la degradación ácidopéptica de las enzimas en las secreciones gástricas y duodenales (10-13). La administración combinada de antiácidos, o antagonistas de los receptores H₂, ha tenido resultados contradictorios (13-15). No se observó mejoría en los parámetros nutricionales después de la adición de cimetidina a largo plazo a la terapia enzimática oral de reemplazo (16). Se obtuvieron mejores resultados con famotidina (17). En nuestra práctica, agregamos antagonistas de los receptores H₂ únicamente en los pacientes con FQ que no responden a la terapia enzimática convencional de reemplazo. Un aspecto adicional de la secreción duodenal en los pacientes con FQ es la actividad de la enteroquinasa. Los niveles aumentados de enteroquinasa en el líquido duodenal se deben muy probablemente a la disminución del volumen de las secreciones pancreáticas o a la inactivación incompleta de la enzima por las proteasas pancreáticas (18).
 

MOTILIDAD Y MOCO

Se ha demostrado que el tiempo de tránsito orocecal de lactulosa con la prueba de aliento está prolongado en adultos y en niños con FQ (19,20). También se ha reportado el retardo en el tránsito intestinal (21,22). Kelleher y col encontraron un tiempo de tránsito del intestino delgado significativamente prolongado de 9.05 ± 3.63 horas en pacientes con FQ (versus 5.88 ± 3.19 horas en el grupo control) (23), en tanto que Bali y col reportaron un tiempo de tránsito del intestino delgado de 160 a 390 minutos en siete pacientes con FQ, en comparación con 100 a 150 minutos en sujetos controles (19). El tránsito intestinal más lento puede favorecer el sobrecrecimiento bacteriano intestinal, que aumenta la malabsorción. Adicionalmente, puede tener un papel patogénico en el síndrome de obstrucción intestinal distal, o equivalente del íleo meconial. De hecho, el tiempo de tránsito prolongado puede ser un evento secundario. Con la prueba de aliento para lactulosa, se detectó un tiempo de tránsito intestinal normal en pacientes con FQ y función pancreática suficiente. Por lo tanto, el tránsito intestinal más lento puede ser secundario a la malabsorción de grasa (24). Las células responsables de la secreción de moco, las células caliciformes se encuentran aumentadas en número en diferentes órganos en la FQ. Esta hiperplasia ha sido documentada en el recto, apéndice, conductos pancreáticos, esófago y duodeno, así como en el árbol bronquial (1).

Cualitativamente, la mucina es diferente en los pacientes con FQ que en los sujetos controles en los siguientes aspectos:

1. Contiene una relación mayor entre fucosa y ácido siálico. Esta aberración estructural puede llevar a una alteración en la solubilización del moco, haciéndolo más viscoso y con mayor probabilidad de obstruir órganos huecos (25).

2. Tiene una cadena de oligosacáridos más larga de lo normal (26). Esta anormalidad de las cadenas laterales puede incrementar la viscosidad y elasticidad de la mucina y predisponer a los pacientes con FQ a obstrucción intestinal.

3. Se detectó aumento del contenido de azúcar sulfatada en la mucina en la FQ. Con un anticuerpo contra la unión disulfuro, se demostró que las mucinas de la FQ son más antigénicas que las mucinas normales (27). Se sugirió que la mayor accesibilidad del antígeno con una conformación tridimensional diferente de las mucinas de la FQ puede explicar el aumento de antigenicidad.
 
 

ABSORCIÓN DE NUTRIENTES

Absorción de proteínas

Normalmente se necesita menos de 5% de la función pancreática total para la digestión y absorción de grasa y proteínas. A pesar de esta considerable reserva, la malabsorción de nutrientes prevalece en los pacientes con FQ.

Las proteasas pancreáticas tripsina, quimiotripsina y carboxipeptidasas son deficientes en los pacientes con FQ e insuficiencia pancreática. Puesto que la digestión de proteínas y la subsecuente absorción dependen de las peptidasas pancreáticas luminales, el resultado es la malabsorción de proteínas y creatorrea. De hecho, la pérdida de proteínas en el paciente con FQ puede ser muy alta, aproximándose al 50% de las proteínas ingeridas (28). La consecuencia clínica es la falla del crecimiento con hipoproteinemia, edema y anemia. La fórmula de proteínas de soya puede agravar esta situación, en vista de que aproximadamente el 80% del nitrógeno de la soya es excretado en las heces. Con la terapia de enzimas pancreáticas se normaliza la albúmina sérica. Los mejores resultados se obtienen alimentando a los infantes con FQ con hidrolizados de proteínas o ajustando la terapia pancreática de reemplazo cuando se alimentan con proteínas totales.

Además de la insuficiencia pancreática, otros mecanismos que pueden afectar la absorción de proteínas son la disminución del tránsito colónico, el sobrecrecimiento bacteriano y el uso de antibióticos. Todos ellos pueden disminuir la actividad proteolítica de las bacterias en las heces fecales.
 

Absorción de carbohidratos

La absorción de carbohidratos está preservada en la FQ aun cuando la amilasa pancreática está ausente en 85% de infantes con FQ e insuficiencia pancreática (29). En el 15% restante, la amilasa se pierde progresivamente. Varias vías pueden compensar la pérdida de amilasa pancreática: 1) El aumento de actividad de la amilasa salival se evidencia por los niveles aumentados de isoamilasa salival circulante (30); 2) la actividad normal de la maltasa en la mucosa intestinal en la FQ es suficiente para asegurar la digestión de almidones (31); y 3) la glicoamilasa así como la maltasa-glicoamilasa lisosomal pueden compensar la deficiencia de amilasa pancreática (32). Sin embargo, a pesar de estas vías alternas, los almidones son digeridos en forma incompleta y los suplementos pancreáticos mejoran considerablemente la malabsorción de carbohidratos.
 

Absorción de grasas

La malabsorción de grasas es un factor importante de la falla del crecimiento y de las deficiencias nutricionales de los pacientes con FQ. La esteatorrea se documenta aproximadamente en 85% de los pacientes con FQ e insuficiencia pancreática y hasta el 80% de la grasa puede malabsorberse (28). Varias razones interrelacionadas pueden explicar por qué
la malabsorción de grasa es un problema tan imporante en la FQ y por qué la absorción de grasa sigue siendo subóptima a pesar del uso de extractos pancreáticos y fármacos que afectan la actividad duodenal:

1. La pérdida de lipasa, colipasa, bicarbonato y ácidos biliares afecta el ambiente duodenal óptimo para la absorción de grasa. La luz duodenal ácida disminuye la actividad de la lipasa y favorece la precipitación y pérdida de ácidos biliares.

2. La predominancia de conjugados de ácidos biliares con glicina y la casi completa desparición de tauroconjugados podría jugar un papel en la malabsorción de grasa de la FQ. Por ello, se han propuesto suplementos de taurina como auxiliares del tratamiento convencional. Los resultados de algunos estudios son contradictorios, y un estudio reciente documentó la falla de la taurina para disminuir las pérdidas de grasa y de energía (33).

3. En la FQ, la alteración de secreción de agua causa un aumento relativo en la concentración intraluminal de albúmina. A menos que los ácidos biliares separen primero la albúmina de la superficie de la gota de triglicéridos, la albúmina anfipática de la alimentación compite con la lipasa pancreática en la superficie de la gota, interfiriendo con la digestión de grasas.

La deficiencia de ácidos grasos esenciales en el plasma de pacientes con FQ está bien documentada. Se ha observado aumento de los niveles de ácido palmítico (16:0), palmitoleico (16:1) y oleico (18:1 w 9) y disminución de los niveles de ácido linoleico (18:2 w 6) y araquidónico (20:4 w 6). No se ha determinado la causa de la deficiencia de ácidos grasos esenciales en la FQ. Algunos han propuesto a la malabsorción de grasa y la reducción del consumo de grasas y calorías como factores contribuyentes, pero otros los han negado (34,35).

DISPONIBILIDAD DE MICRONUTRIENTES

Vitaminas hidrosolubles

Todas las vitaminas hidrosolubles excepto la vitamina B₁₂ se absorben bien en la FQ. Varios factores interfieren con la absorción de la vitamina B₁₂: 1) Los pacientes con FQ carecen de las enzimas proteolíticas que liberan la cobalamina de la proteína R antes que pueda unirse al factor intrínseco. 2) El bicarbonato parece ser importante para facilitar la disociación de la cobalamina de la proteína R. La luz duodenal ácida impide esta disociación. 3) Los pacientes con FQ e íleo meconial en los que se ha practicado resección ileal pueden desarrollar deficiencia de B₁₂ antes que los demás.
 

Vitaminas liposolubles

Vitamina A

Raras veces se observan en la FQ los signos clínicos de deficiencia de vitamina A, que incluyen ceguera nocturna, xeroftalmía e hipertensión intracraneana. Es más frecuente la evidencia bioquímica de la disminución de los depósitos de vitamina A. Varios factores pueden contribuir a esta deficiencia: 1) La vitamina A está formada por ésteres de ácidos grasos de cadena larga. Puede malabsorberse con otros ácidos grasos de cadena larga. 2) El estado catabólico del paciente con FQ puede favorecer la disminución de la síntesis de la proteína que se une al retinol, proteína transportadora de la vitamina A. 3) Es esencial un nivel adecuado de zinc para la función y transporte de la vitamina A. En los pacientes con FQ se observa deficiencia de zinc. 4) Se observó aumento significativo en la pérdida fecal de retinol en un grupo de pacientes con FQ. La pérdida no se relacionó con la cantidad de grasa en las heces (36). Esto sugiere un defecto específico en el manejo del retinol por el tracto gastrointestinal en la FQ.
 

Vitamina D

El raquitismo es raro en la FQ. Sin embargo, se ha documentado disminución del espesor de la cortical y de la densidad ósea, indicadores más sutiles de deficiencia. Los niveles de 25-hidroxicalciferol son bajos o normales en pacientes que reciben 400 a 800 mg de vitamina D diariamente (37).
 

Vitamina E

Aunque se ha observado una deficiencia bioquímica de vitamina E en pacientes con FQ que no reciben suplementos, raras veces hay síntomas; sin embargo, ocasionalmente pueden ser severos. En la deficiencia severa hay degeneración neuroaxonal que se presenta como oftalmoplegia progresiva, marcha inestable, pérdida de reflejos, temblor y ataxia. La vitamina juega un papel clave para proteger a los ácidos grasos poliinsaturados de la peroxidación por radicales libres e interviene en el metabolismo de ciertas prostaglandinas.
 

Vitamina K

Los pacientes con FQ tienen riesgo de desarrollar diátesis hemorrágica por deficiencia de vitamina K debido a la malabsorción de grasa y la supresión de la síntesis endógena de la vitamina por el tratamiento con antibióticos.
 

Minerales

Sodio

Ocasionalmente hay hiponatremia aguda o crónica y alcalosis metabólica en los pacientes con FQ. Puede deberse al bajo consumo de sodio o a las pérdidas aumentadas durante el ejercicio o el estrés por calor. La anorexia consecuente puede contribuir al deficiente crecimiento.

Potasio

Se ha observado disminución del potasio corporal total suficiente para afectar la masa celular corporal e inducir retardo nutricional del crecimiento (38).

Calcio, magnesio, fósforo

La malabsorción de grasa afecta adversamente el transporte intestinal de calcio, magnesio y fósforo. Parte de la disminución del espesor cortical y de la mineralización ósea en la FQ puede ser debida al efecto de la deficiencia de estos minerales en la masa de la fase mineral del esqueleto.

Hierro

Ocurre deficiencia de hierro en la FQ a pesar de la absorción normal de hierro. De hecho, la deficiencia de hierro es más frecuente de lo que generalmente se aprecia (39). La infección crónica interfiere con el metabolismo del hierro y puede ser parte del problema en la FQ.

Oligoelementos

Zinc

El zinc es esencial para la absorción y el transporte de la vitamina A, para la conversión del ácido linoleico en ácido araquidónico y prostaglandinas, y para la protección de los lípidos poliinsaturados de la oxidación por radicales libres. La importancia del zinc en el crecimiento somático normal motivó a los investigadores a buscar deficiencia de zinc en la FQ. Los niveles de zinc en el suero y en el cabello son variables, en parte por las pérdidas en las heces. Los niños con FQ y retardo en el crecimiento muestran niveles bajos de zinc y deben ser tratados (40).

Cobre

Los niveles plasmáticos de cobre y ceruloplasmina pueden estar elevados en los pacientes con FQ, pero esto puede ser debido a un incremento en la actividad de la ceruloplasmina como reactante de fase aguda (41).

Selenio

Los niveles de selenio en la sangre, plasma y eritrocitos son bajos en los niños y adultos con FQ. Las concentraciones bajas de selenio en los eritrocitos sugieren deficiencia crónica de selenio y la correlación entre el espesor del pliegue cutáneo del tríceps y los niveles de selenio sugieren que la deficiencia se debe a un estado nutricional global deficiente (42).

Carnitina

La carnitina juega un papel importante en el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga y en la producción de energía. Los niveles de metabolitos de la carnitina estuvieron bajos en la sangre de infantes con FQ, sugiriendo una alteración del metabolismo de los ácidos grasos in utero (43).

FUNCIONES PANCREÁTICAS

Aproximadamente 85% de los pacientes con FQ tienen insuficiencia pancreática. Sin embargo, se pueden detectar anormalidades del páncreas exocrino en pacientes pancreático-suficientes. Con estimulación pancreática por pancreozimina-secretina, la secreción de bicarbonato se encuentra alterada en pacientes con FQ pancreático-suficientes, en tanto que las enzimas no se afectaron (5,44). Con la alteración de la función acinar, disminuye la secreción de agua. La alteración de la secreción de bicarbonato y agua se consideran las anormalidades funcionales pancreáticas más tempranamente detectables en la FQ in vivo. Estas anormalidades producen secreciones acinares deshidratadas y espesas, que llevan finalmente a la obstrucción de los conductos y a la fibrosis patológica, y a la esteatorrea y desnutrición clínica. La insuficiencia pancreática exocrina correlaciona fuertemente con varias complicaciones gastointestinales: prolapso rectal, íleo meconial, síndrome de obstrucción intestinal distal, colelitiasis y enfermedad hepática.

La insuficiencia pancreática endocrina en la FQ se manifiesta por diabetes mellitus. El punto de vista tradicional que la diabetes es secundaria al reemplazo graso y fibroso de los islotes es demasiado simplista. No hay correlación entre la edad del paciente, el inicio clínico de la diabetes y el estado de la HbA_1c. Otras observaciones patológicas, epidemiológicas, clínicas y genéticas están en contra del papel solitario de la fibrosis pancreática en la inducción de la diabetes (45).

ANORMALIDADES DE LOS ÁCIDOS BILIARES

La disfunción del árbol biliar y la posa anormal de ácidos biliares se añaden a la malabsorción de la FQ. El tamaño de la posa de ácidos biliares está disminuido en los pacientes con FQ no tratados. Esto se debe al aumento de pérdidas fecales de bilis que oscila entre 24 y 57 mg/kg//día. Los ácidos biliares fecales en la FQ están secuestrados por la fracción proteica no digerida, que hace que no estén disponibles para la reabsorción colónica (46). Se ha demostrado que los antibióticos reducen la pérdida fecal de ácidos biliares en la FQ. La reducción de la flora anaeróbica por los antibióticos disminuye la absorción de ácidos biliares a los residuos alimenticios y a los microbios, favoreciendo la reabsorción de ácidos biliares (47).

Se ha observado elevación de la relación glicina/taurina de los ácidos biliares conjugados en la FQ. Los ácidos biliares conjugados con glicina son más precipitables en la luz duodenal ácida y junto con la deficiencia adicional de ácidos biliares conjugados con taurina, contribuyen a la formación micelar anormal y a la malabsorción de grasa.

Los pacientes con FQ tienen una mayor incidencia de colelitiasis. Esto puede explicarse por la bilis litogénica, el aumento del volumen de la vesícula biliar en ayunas, y la vesícula biliar hipocinética (48).

ESTRECHEZ COLÓNICA

Recientemente se ha informado de una nueva complicación en el colon: en tres publicaciones diferentes, se informa de siete niños con FQ que desarrollaron estrechez en el colon ascendente (49-51). La única característica común fue la respuesta a un suplemento de enzimas pancreáticas administrado en forma de grageas con capa entérica. Sin embargo, falta por establecerse una relación causal (52,63). Se han propuesto algunas explicaciones para el daño colónico. Smyth y col interpretaron el daño colónico como una ulceración postisquémica resultante de necrosis isquémica inducida por presión (49). La necrosis isquémica pudiera deberse a la presencia de una masa mucosa rápidamente deshidratada que es más susceptible a la deshidratación colónica.

Alternativamente, microesferas intactas pueden entrar en contacto con la mucosa del colon y liberarse localmente en forma inapropiada (51). Un exceso de proteasas en el contenido colónico y alteración de la motilidad pueden inducir la estrechez (50). Otras posibilidades incluyen el efecto de la lipasa, la fosfolipasa y la amilasa sobre la membrana del colonocito (53).