Pancreatitis crónica: etiopatogenia y características clínicas

C.S. Pitchumoni H. Grover La causa más frecuente de pancreatitis crónica en países desarrollados es el alcoholismo crónico. En contraste, en los países en desarrollo, se observa frecuentemente la pancreatitis tropical, un trastorno de etiología indeterminada que afecta a niños y adultos jóvenes. La pancreatitis crónica hereditaria obstructiva y la "idiopática" son otros tipos que se encuentran raras veces en la práctica clínica.  La patogenesis exacta de la pancreatitis alcohólica es todavía controvertida. Se han estudiado bien los cambios secretores pancreáticos que llevan a la formación de tapones de proteínas y cálculos intraductales. También es probable que el alcohol cause daño temprano a las células acinares a través de un efecto citopático que se inicia o agrava por la depuración defectuosa de radicales libres. Las manifestaciones cardinales de la pancreatitis crónica son el dolor abdominal recurrente durante años y la malabsorción y diabetes al progresar la enfermedad.  La diabetes de la pancreatitis crónica es caracterítiscamente lábil y complicada con episodios frecuentes de hipoglucemia. Las complicaciones vasculares no son raras. Los datos recientes señalan que la pancreatitis crónica de cualquier etiología predispone a la neoplasia pancreática maligna.

La pancreatitis crónica fue reconocida como entidad distinta en 1946, cuando Comfort y colaboradores (1), subrayando la importancia del alcohol como una causa, propusieron que los episodios recurrentes de pancreatitis aguda conducen a la pancreatitis crónica. Sin embargo, desde 1878, Friedrich (citado en la Ref. 2) había notado, basándose en observaciones de autopsia, que la pancreatitis crónica intersticial podía ser resultado del consumo excesivo de alcohol. En 1958, Owens y Howard (3) descubrieron la historia natural de la pancreatitis alcohólica y observaron que los "cálculos pancreáticos" eran patognomónicos del alcoholismo crónico. Pronto se hizo claro, como resultado de informes provenientes de África y Asia, que otro tipo de pancreatitis (tropical, afro-asiática, o nutricional) no alcohólica y predominantemente juvenil, también se caracterizaba por el desarrollo de cálculos pancreáticos (4). Actualmente, la forma alcohólica de la pancreatitis crónica es reconocida como el tipo predominante en naciones opulentas, y la forma tropical en las naciones en desarrollo de África y Asia. También se han identificado las formas de pancreatitis crónica hereditaria, senil, idiopática y obstructiva (Cuadro 1).

La Conferencia de Marsella de 1963 clasificó a la pancreatitis en aguda, aguda recurrente, crónica y crónica recurrente (5). Después se han hecho varios intentos por redefinir la clasificación original de Marsella; abajo se citan dos clasificaciones dignas de tomarse en cuenta (6,7).
 

DEFINICIÓN

Cambridge (1983)

La pancreatitis crónica se define como una enfermedad inflamatoria del páncreas caracterizada por cambios morfológicos irreversibles que causa típicamente dolor y/o pérdida permanente de la función (6).

Clasificación revisada en Marsella (1984)

Clínicamente, la pancreatitis crónica se caracteriza por dolor abdominal recurrente o persistente, aunque puede
presentarse sin dolor. Puede existir evidencia de insuficiencia pancreática, como esteatorrea o diabetes.

Morfológicamente, la pancreatitis crónica se caracteriza por esclerosis irregular con destrucción y pérdida permanente del parénquima exocrino que puede ser focal, segmentaria o difusa. Estos cambios pueden asociarse a varios grados de dilatación segmentaria del sistema ductal (7).
 

PATOLOGÍA

Una breve discusión de la patología ayudará a dilucidar la patogenia y la sintomatología. Los cambios patológicos de la pancreatitis crónica pueden ser focales, segmentarios o difusos. Los cambios característicos incluyen diversos grados de fibrosis, necrosis y atrofia de las célula acinares e infiltración por células inflamatorias (Figura 1). En contraste con el grado de destrucción acinar, hay preservación de los islotes de Langerhans, y posiblemente cierto grado de hiperplasia de las células de los islotes (nesidioblastosis) (8). Estos cambios pueden asociarse a diversos grados de dilatación segmentaria del sistema ductal, involucrando conductos grandes y pequeños, lobulares e intralobulares. Puede asociarse también estenosis ductal y cálculos/tapones intraductales de proteínas, así como pseudoquistes (Figuras 1 y 2). Los tapones de proteína calcificados o los cálculos pancreáticos contienen predominantemente carbonato de calcio. Se sabe que en las etapas tardías de la pancreatitis crónica puede ocurrir la disolución espontánea de los cálculos (9).
 

Cuadro 1. Pancreatitis crónica: tipos, características y patogénesis    Tipos de  pancreatitis crónica Características clínicas dominantes Patogénesis   Alcohólica (15)              Trolpical (4)              Hereditaria (48)          Senil (49)      Idiopática (50)      Obstructiva (51)        ¿Otras?    · Más frecuente en el hemisferio occidental  · Edad promedio de inicio: 30-35 años  · Alcoholismo > 15 años, > 80 g/día  · Episodios de dolor seguidos de diabetes, esteatorrea y años después, cálculos       · Más frecuente en países en desarrollo,  afecta a niños pobres y adultos jóvenes  · Episodios de dolor abdominal  · Inicio temprano de diabetes y cálculos  · Elevada incidencia de cáncer pancreático    · Caucásicos  · Dolor abdominal en la infancia  · Calculos ulteriores  · Cáncer pancreático en edad joven    · Indolora  · Cálculos pancreáticos-hallazgo incidental    · 15% de pancreatitis crónica  · Puede ser indolora    · Cálculos raros  · Se soluciona con cirugía  · Tumores periampulares    · ¿Hiperlipidemia? (52)  · ¿Hiperparatiroidismo? (53) · Jugo pancreático viscoso --> tapones de proteínas  · Concreciones pancreáticas por deficiencia proteíca (litosfatina) --> cálculos  · Daño a células acinares por efecto citopático directo del alcohol/radicales libres dañinos     · No alcohólica   · Ningún factor etiológico probado, pero se atribuye a la desnutrición        · Autosómica dominante          · Desconocida              · Estenosis ductal post-traumática  · Pseudoquiste      · Desconocida

 

El proceso crónico inflamatorio y fibroso puede extenderse a órganos adyacentes, ocasionando compresión del duodeno proximal, del conducto colédoco, o del colon transverso.

PATOGÉNESIS

La patogénesis de la pancreatitis alcohólica sigue siendo controvertida. Los mecanismos que se han propuesto son los siguientes:

Hipótesis del conducto mayor

La teoría de Opie del "canal común" (1901) (10) proponía que la impactación de un cálculo en el conducto colédolo ocasiona reflujo de bilis en el conducto pancreático cuando hay un canal común biliopancreático proximal a la obstrucción. Se sospechaba que la bilis que refluye iniciaba la activación de las enzimas pancreáticas, causando autodigestión del páncreas. La extrapolación de la teoría de Opie a la patogenia de la pancreatitis alcohólica supone que el alcohol induce obstrucción de la papila por espasmo o duodenitis. La hipótesis del "conducto mayor" referente a la patogenia de la pancreatitis alcohólica se descarta por varias observaciones que no necesitan comentarse aquí.
 
 

Figura 2. Tomografía computarizada del abdomen que muestra múltiples cálculos en el cuerpo y cola y un pseudoquiste en la cabeza del páncreas.

 
Hipótesis de los conductos pequeños (cambios secretores desfavorables, teoría de tapones de proteínas, cálculos pancreáticos por deficiencia de proteínas)

De acuerdo a Sarls y Sahel (1976) (11), el cambio más temprano que ocurre en el páncreas de alcohólicos crónicos es la precipitación de proteínas eosinofílicas en los acini y en los conductillos. La precipitación de carbonato de calcio en estos tapones de proteína tienen como resultado la formación de cálculos intraductales. En apoyo de esta hipótesis se encuentra la observación basada en estudios anatómicos tridimensionales, de que los precipitados de proteínas y los cálculos son realmente las lesiones más tempranas de la pancreatitis crónica (12). La obstrucción causada por tapones de proteínas y cálculos lleva a atrofia de las células acinares y a la formación de tejido fibroso alrededor de los conductillos. Se ha observado que la remoción endoscópica de los tapones puede inducir mejoría clínica transitoria (13).

Los cambios en la composición del jugo pancreático de los alcohólicos crónicos parecen favorecer la formación de tapones. Tanto en los alcohólicos crónicos como en los animales experimentales a los que se les administra alcohol, el jugo pancreático tiene una elevada viscosidad resultante de la concentración aumentada de proteínas (14). De mayor importancia, se ha reportado que la deficiencia de una proteína especial, la litostatina (antes llamada proteína de los cálculos pancreáticos [PSP]) es el factor primario en la patogenia de la pancreatitis crónica (15). La litostatina es secretada por las células acinares y se encuentra presente en gran cantidad en los precipitados del jugo pancreático, en los tapones de los conductos y en los cálculos. La deficiencia de litostatina favorece la precipitación de carbonato de calcio y la formación de cálculos.
 
  

Figura 1. Placa simple del abdomen que muestra múltiples cálculos a lo largo del conducto pancreático principal y sus ramas.

Daño inicial de las células acinares

Hipótesis de los metabolitos tóxicos

La parte medular de esta hipótesis es que las células acinares se dañan primero, y que los cambios secretores son secundarios a las alteraciones morfológicas. La fibrosis, las anormalidades de los conductos y la formación de cálculos, son secuelas tardías del daño a las células acinares. Dreilin y colaboradores (18) sugieren un paralelo entre el páncreas y el hígado y postulan que el daño a las células acinares es resultado del efecto citopático directo del alcohol. En su apoyo se encuentra la evidencia de que el etanol es metabolizado en cierto grado en el páncreas por la deshidrogenasa alcohólica (ADH). Además, el consumo crónico de alcohol induce el depósito de lípidos intrapancreáticos, fibrosis y atrofia por efectos directos tóxicos y metabólicos, posiblemente a través del acetaldehido (18,19). Un estudio de Portugal de biopsias pancreáticas en pacientes alcohólicos sin pancreatitis mostró que las células acinares a menudo están dañadas muy temprano sin existir pancreatitis clínica (19). Se han propuesto algunos otros mecanismos del daño de las células acinares.
 

Daño por radicales libres

El papel del daño por radicales libres en la patogenia de la pancreatitis alcohólica ha sido un foco de atención reciente (20,21). Los pacientes con pancreatitis crónica tienen un consumo de antioxidantes alimenticios significativamente menor, especialmente de selenio y vitaminas E y C (22). Los estudios preliminares han señalado que el tratamiento con antioxidantes en la alimentación es benéfico para los pacientes con pancreatitis crónica recidivante. Se ha postulado que la oxidación del acetaldehido por la xantina oxidasa libera radicales libres que bloquean la vía intracelular ("pancreastasis"), inducen fusión de los componentes lisosomales y zimógeno, y la oxidación de la membrana lipídica (21). Estos eventos, que se piensa ocurren tanto en la pancreatitis aguda como en la crónica, llevan a degranulación de mastocitos, activación de las plaquetas y respuestas inflamatorias con activación del zimógeno. La incidencia relativamente baja de pancreatitis crónica en los indios Pima, que consumen alcohol pero no
fuman, apoya el papel del daño pancreático por radicales libres, ya que el tabaquismo favorece su formación (23).

El daño inicial por radicales libres puede incrementarse por otros factores. Los radicales libres producen factores quimiotácticos de neutrófilos, macrófagos y plaquetas (24). La estimulación excesiva de los neutrófilos libera enzimas lisosomales de las células acinares, acentuando los efectos perjudiciales de las enzimas de neutrófilos y macrófagos (24).

Se ha reportado aumento de la fragilidad de los organelos que contienen lisosomas, que conduce a activación prematura de zimógenos. Se cree que esto inicia el daño de las células acinares. El tripsinógeno, el zimógeno más importante, puede ser prematuramente activado a tripsina, y la tripsina a su vez iniciar una cascada de activación de otros zimógenos (25).

Algunos estudios experimentales han señalado que el alcohol causa hiperestimulación de las células acinares a través de los receptores muscarínicos, simulando la pancreatitis por picadura de escorpión, la causada por insecticidas que contienen anticolinesterasa, o la de la ceruleína (26). Esta atractiva teoría explica la muy rara pancreatitis aguda severa que se observa en un alcohólico crónico, pero no el tipo indolente de pancreatitis crónica que se observa con mayor frecuencia.

Una observación reciente de gran importancia cuestiona la hipótesis de Marsella. De acuerdo a Kloppel y Maillet (27), la pancreatitis crónica es sólo una etapa tardía en la historia natural de la pancreatitis aguda recurrente inducida por alcohol. Una vez alterados, los conductos son sometidos a estancamiento del jugo pancreático, precipitación de proteínas y formación de cálculos. Regresamos a la hipótesis de Comfort de 1946, que los episodios recurrentes de pancreatitis aguda llevan a pancreatitis crónica.

No es claro por qué no todos los alcohólicos desarrollan pancreatitis crónica. El papel de la nutrición en la patogenia de la pancreatitis alcohólica es debatible (28). Una observación previa hecha en Europa, que una dieta alta en grasa y proteínas predispone a pancreatitis crónica (29) no es apoyada por los datos de Estados Unidos y Australia (30).

Se menciona al tabaquismo como un importante factor de riesgo. Se ha encontrado que el riesgo de pancreatitis en los alcohólicos fumadores es mucho mayor que en los alcohólicos que no fuman (31).

CARACTERISTICAS CLÍNICAS DE LA PANCREATITIS CRÓNICA

Dolor

El síntoma de presentación en la gran mayoría de pacientes con pancreatitis crónica es el dolor abdominal. La pancreatitis completamente indolora es rara en alcohólicos crónicos, aunque 15% de los pacientes con pancreatitis crónica pueden no presentar dolor (32). A menudo el dolor es debilitante e intratable. El dolor crónico lleva a hospitalizaciones frecuentes, problemas en el trabajo y en la vida social, dependencia de narcóticos, depresión e inclusive suicidio. El dolor generalmente es epigástrico, sordo más que agudo, constante más que cólico y ordinariamente dura más de 24 horas. El dolor irradia a menudo a ambos cuadrantes superiores y ocasionalmente a los cuadrantes inferiores del abdomen. Sin embargo, el rasgo característico es la irradiación directa a la espalda. El paciente adopta una postura inclinada durante el dolor; esto alivia el dolor, en tanto que la posición en decúbito lo agrava. El dolor puede ser continuo, o los episodios de dolor pueden alternar con períodos libres de síntomas. La ingestión de alimento tiende a agravar el dolor. En la pancreatitis alcohólica típica, el dolor empieza 12 a 24 horas después de suspender el consumo de alcohol. Muchas horas después del inicio del dolor abdominal se presentan náusea y vómito (33). Esto distingue a la pancreatitis alcohólica de la gastritis alcohólica, en la cual los síntomas de presentación son náusea y vómito (Cuadro 2).

El curso del dolor es variable al progresar la enfermedad y es impredecible en un determinado paciente. Generalmente, al disminuir la función exocrina pancreática con el tiempo, la frecuencia y severidad del dolor disminuyen (34). En esta etapa, a pesar de la presencia de anormalidades de los conductos y cambios neuronales, el uso continuado de alcohol puede no causar dolor ("páncreas quemado") (35) (Cuadro 2).
 
 

Cuadro 2. Mecanismos del dolor en la pancreatitis crónica  Causas pancreáticas (36)  1. Inflamación aguda del páncreas  2. Isquemia pancreática  3. Aumento de la presión intraductal debida a cálculos, estenosis y pseudoquistes  4. Aumento de la presión pancreática intersticial  5. Inflamación perineural, ausencia de la vaina nerviosa    Causas extrapancreáticas (37)  Estenosis del conducto colédoco, del duodeno y colon transverso secundarias a inflamación peripancreática

 

Malabsorción

Cuando la secreción pancreática exocrina con su contenido de enzimas es insuficiente para mantener la digestión normal, se presentan diarrea, esteatorrea y azotorrea. La esteatorrea no ocurre sino hasta que la secreción enzimática está disminuida a menos del 10% de lo normal (38). Las heces son abundantes y formadas, a diferencia de la diarrea acuosa que se observa en trastornos de malabsorción. El paso de gotas de aceite en la evacuación es virtualmente patognomónico de pancreatitis crónica. El peso de las heces fecales tiende a ser menor y el contenido de grasa mayor en los pacientes con esteatorrea pancreática que en los que tienen esteatorrea por otras causas.

La secreción de lipasa disminuye más rápidamente que la secreción de enzimas proteolíticas (39). Por lo tanto, la esteatorrea a menudo es un problema más temprano y más grave que la azotorrea. Además de la reducción de la secreción de enzimas pancreáticas, hay disminución de la secreción de bicarbonato en los pacientes con pancreatitis crónica grave. El resultado es un pH duodenal anormalmente bajo que disminuye la digestión de lípidos inactivando las enzimas pancreáticas y precipitando ácidos biliares (Cuadro 3).
 
 

Cuadro 3. Malabsorción pancreática  Se manifiesta únicamente cuando la secreción enzimática es <10% de lo normal  Esteatorrea antes que azotorrea  Salida de aceite por el ano  Esteatorrea masiva

 

Diabetes pancreática

El síndrome diabético secundario a enfermedad pancreática es un ejemplo de la insuficiencia adquirida de las células beta y alfa. En tanto que la intolerancia a la glucosa es frecuente tempranamente en el curso de la pancreatitis crónica, la diabetes clínicamente evidente ocurre relativamente tarde en la enfermedad. La diabetes pancreática puede complicar la pancreatitis o ser el síntoma de presentación. Kalthoff y asociados (40) determinaron en una encuesta de pacientes de la Clínica Mayo, que 39% con pancreatitis crónica alcohólica y 33% con pancreatitis no alcohólica desarrollaron diabetes mellitus, que se presentó después de 7.8 años y 12.2 años, respectivamente.

La diabetes pancreática generalmente es leve, y la cetoacidosis es rara. Generalmente se piensa que las complicaciones vasculares de la diabetes, como la retinopatía y nefopratía son poco frecuentes en la diabetes pancreática. Sin embargo, informes recientes sostienen que el riesgo y las características de la retinopatía son similares en pacientes con diabetes pancreática y con diabetes mellitus idiopática (41). La neuropatía es frecuente, probablemente por el efecto aditivo del abuso del alcohol y la desnutrición.

Los principios del manejo de la diabetes pancreática son similares a los de la diabetes idiopática. Sin embargo, el control puede ser difícil por la tendencia a desarrollar reacciones hipoglicémicas graves, y porque el restablecimiento de la euglicemia tarda más que en sujetos normales (42). Esto se debe probablemente a la deficiencia de glucagón, que deja sin oposición a la acción de la insulina. Si se requiere insulina, generalmente 20 a 40 unidades son suficientes (Cuadro 4).
 
 

Cuadro 4. Diabetes pancreática  Manifestación tardía de pancreatitis crónica  Cetoacidosis es rara  Diabetes frágil, reacciones hipoglicémicas frecuentes  Retinopatía y neuropatía frecuentes

 

Pérdida de peso

La pérdida de peso es frecuente en la pancreatitis crónica (44). La causa principal es la disminución de la ingestión de alimentos por temor de que se agrave el dolor abdominal (sitofobia). La malabsorción y la diabetes no controlada pueden también contribuir a la pérdida de peso.

Otras características

Características adicionales de menor frecuencia que las encontradas en pacientes con pancreatitis crónica incluyen a las siguientes:

1. Necrosis aséptica de la cabeza del fémur y nódulos dolorosos, generalmente en las extremidades inferiores, resultantes de la necrosis grasa.

2. Poliartritis de las articulaciones de la mano.

3. Deficiencia de vitamina B₁₂ resultado de la separación alterada del complejo vitamina B₁₂-R; las enzimas pancreáticas son necesarias para separar a la vitamina B12 del factor R antes que la vitamina pueda unirse al factor intrínseco para su absorción (44).

4. Hallazgos colangiográficos similares a los de la colangitis esclerosante (45).

5. Los pacientes con pancreatitis crónica alcohólica o no alcohólica tienen una elevada mortalidad. En un estudio multicéntrico (46), la tasa de supervivencia a 10 años fue 70% versus la esperada de 93%, y la supervivencia a 20 años fue menor del 50%. El aumento de mortalidad mostró una relación significativa con el consumo de alcohol, el tabaquismo, la cirrosis y la edad; el riesgo de muerte aumentó al incrementarse la edad al tiempo del diagnóstico de la pancreatitis crónica. El riesgo de cáncer pancreático y no pancreático está significativamente aumentado en las personas con pancreatitis crónica. Este mayor riesgo parece ser independiente del sexo, país o tipo de pancreatitis (47) (Cuadro 5).

PANCREATITIS TROPICAL JUVENIL

La pancreatitis tropical juvenil es una forma de pancreatitis crónica que se encuentra raras veces en Estados Unidos. Ocurre casi exclusivamente en niños pobres y adultos jóvenes de naciones en desarrollo y se caracteriza por dolor abdominal recurrente, cálculos pancreáticos y diabetes mellitus (4).

No se ha establecido la etiología exacta de esta enfermedad (4). Las hipótesis que se consideran incluyen a la desnutrición proteica, deficiencias de oligoelementos, daño por radicales libres, toxicidad por cianógenos de la alimentación y exceso de carbohidratos en la dieta asociados a deficiencia de proteínas. La falta de una causa establecida, la prevalencia geográfica de la enfermedad en las naciones en desarrollo y la posibilidad de daño pancreático secundario a desnutrición, implican a la deficiencia nutricional como la causa más probable de esta enigmática enfermedad.
 
 

Cuadro 5. Pancreatitis crónica: complicaciones.  I. Obstrucción mecánica  A. Obstrucción biliar extrahepática en 5% a 10% de los casos  B. Obstrucción duodenal y colónica  C. Fibrosis retroperitoneal que causa hidronefrosis  · Obstrucción causada por inflamación aguda, fibrosis pancreática, fibrosis retroperitoneal o pseudoquistes  II. Ascitis pancreática y derrame pleural  · Amilasa del líquido > amilasa sérica  · Alto contenido en proteínas  · Derrames pleurales generalmente del lado izquierdo, en el lado derecho o bilaterales con fístula pancreático-pleural  III. Pseudoquiste pancreático  · Informado en 25% de pacientes  · Raras veces resolución espontánea  IV. Hemorragia gastrointestinal  · Hemorragia por várices  · Sangrado difuso de la mucosa duodenal y del colon transverso debido a inflamación contigua de la cabeza del pancreas  · Hemorragia arterial por ruptura de la arteria esplénica o gastroduodenal  V. Trombosis de la vena esplénica  · Várices gástricas  · Esplenectomía curativa  VI. Ulcera péptica  · ¿Aumento de la incidencia de úlcera duodenal?  VII. Cáncer pancreático  · Aumento de la incidencia en todos los tipos.